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头孢克肟的合成研究

作　者: 王勇进
导　师: 刘金庭
学　校: 山东大学
专　业: 有机化学
关键词: 头孢克肟乙烯基甲氧基亚胺基合成研究苯乙酰氨基中间体内酰胺酶苄酯
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

头孢克肟,化学名为(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)[(羧甲氧基)亚胺基]乙酰]胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,是一种口服的头孢菌素类药物。它通过抑制细菌分裂时细胞的细胞壁合成,从而起到杀菌作用。头孢克肟对β-内酰胺酶极其稳定,对产生β-内酰胺酶的细菌同样具有强大的杀菌力,许多对青霉素与部分头孢菌素产生耐药性的微生物,头孢克肟均有有效的抑制作用。其抗菌谱包括链球菌、肺炎链球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、卡他布拉汉菌、沙雷杆菌、枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、流感嗜血杆菌等。头孢克肟由日本藤泽制药株式会社于1980年开发成功。国际专利99/51607和美国专利4,409,214首先揭示了头孢克肟的合成方法,其后,不断有关于头孢克肟的合成文献见诸报道。本文采用的合成工艺包括如下步骤: ■ 采用7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-头孢烯酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)为原料,通过Wittig反应引入乙烯基,得到第一步中间体7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-头孢烯酸对甲氧基苄酯(简称GVNE)。 ■ 采用亚胺基氯化物法,经氯化、醚化和水解反应脱去7位保护基,得到7-氨基-3-乙烯基-头孢烯酸对甲氧基苄酯(简称AVNE);然后用间甲酚脱去4位酯基,得到头孢克肟母核7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸(简称AVNA) ■ 采用头孢克肟侧链酯(简称MBT)与AVNA进行酰化反应,得到头孢克肟特丁基酯(简称TBO) ■ 采用甲基磺酸对TBO进行水解,得到头孢克肟甲基磺酸盐(简称MS)。 ■ 通过进一步处理得到头孢克肟。前两步工艺,尚未有详细文献报道,另外,因为反应条件的优化,各步中间体均可得到高纯度的结晶及较高的收率,保证了最终产品的质量和收率。而且,整体工艺充分考虑了工业化的要求,易于实施生产。

全文目录

摘要  6-7
Abstract in English  7-9
综述  9-22
  1．头孢菌素简介  9-11
  2．头孢克肟结构及其药学特点  11-14
  3．头孢克肟合成背景  14-22
实验部分  22-33
  1．主要原料规格及来源  22
  2．实验仪器  22
  3．实验步骤及中间体与产品结构分析  22-30
  4．反应中间控制及中间体质量控制方法  30-33
结果与讨论  33-46
  1．工艺路线选择及讨论  33-37
  2．工艺条件选择及讨论  37-45
  3．小结  45-46
攻读学位期间发表论文  46-47
参考文献  47-51
附图  51-64
  附图1：GVNE质谱  51-52
  附图2：GVNE紫外光谱  52
  附图3：GVNE红外图谱  52-53
  附图4：GVNE核磁共振氢谱  53
  附图5：GVNE核磁共振碳谱  53-54
  附图6：AVNA质谱  54-55
  附图7：AVNA紫外光谱  55
  附图8：AVNA红外光谱  55-56
  附图9：AVNA核磁共振氢谱  56
  附图10：AVNA核磁共振碳谱  56-57
  附图11：TBO质谱  57-58
  附图12：TBO紫外光谱  58
  附图13：TBO红外光谱  58-59
  附图14：TBO核磁共振氢谱  59
  附图15：TBO核磁共振碳谱  59-60
  附图16：头孢克肟质谱  60-61
  附图17：头孢克肟紫外光谱  61
  附图18：头孢克肟红外光谱  61-62
  附图19：头孢克肟核磁共振氢谱  62
  附图20：头孢克肟核磁共振碳谱  62-63
  附图21：头孢克肟热重分析  63-64
致谢  64

头孢克肟的合成研究

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