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冬凌草甲素固体脂质纳米粒的制备及其抗肿瘤作用研究

作　者: 任睽睽
导　师: 陈大为；张荣庆
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 冬凌草甲素固体脂质纳米粒抗肿瘤细胞周期细胞分化细胞侵袭细胞凋亡
分类号: R73-36
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

冬凌草甲素（Oridonin，ORI）是从唇形科香茶菜属植物冬凌草中分离出的一种主要抗肿瘤活性成分，国内外的研究表明冬凌草甲素具有广泛的药理作用。本文尝试开展了其体内外抗肿瘤作用及体外抑制黑色素瘤分子机制的初步探讨，在此基础上进行了冬凌草甲素固体脂质纳米粒剂型的实验研究。研究的主要内容包括：（1）冬凌草甲素体外抗肿瘤作用及其机理研究；（2）冬凌草甲素固体脂质纳米粒的制备；（3）冬凌草甲素固体脂质纳米粒的理化性质研究；（4）冬凌草甲素固体脂质纳米粒体外抗肿瘤作用研究；（5）冬凌草甲素纳米粒的药动学研究五个部分。本文采用四甲基偶氮唑盐染色（MTT）法测定冬凌草甲抑制体外肿瘤细胞生长增殖，并具有浓度和时间依赖关系，IC₅₀为7.4～55.1μM。流式细胞测定结果证明冬凌草甲素可将黑色素瘤K1735M2细胞阻断于S期和G2+M期，并能诱导其凋亡。冬凌草甲素诱导黑色素瘤K1735M2细胞形态分化，形成长的树突状结构。此外，研究发现，冬凌草甲素能降低黑色素瘤K1735M2细胞的侵袭能力，提示冬凌草甲素抑制肿瘤细胞增殖可能是多种生物学效应综合的结果。动物实验研究结果表明，冬凌草甲素能明显抑制移植性H₂₂、S₁₈₀、B₁₆瘤株的生长，但对Lewis肺癌瘤株作用不明显，其作用机理有待于进一步研究。本文采用乳化溶剂法制备冬凌草甲素固体脂质纳米粒（ORI-SLN），在单因素考察的基础上，采用正交试验法优化处方及制备工艺。建立了冬凌草甲素固体脂质纳米粒含量测定的HPLC方法，灵敏度高，分离度好，重现性强，结果平均回收率为100.22％，相对标准差为1.55％。用低温高速离心法测定纳米粒的包封率，结果平均包封率为91.43％，相对标准差为1.25％。用透射电镜观察纳米粒的形态，用激光粒度散射仪测定纳米粒粒径和zeta电位。结果表明纳米粒为均匀圆整的球体，含量为0.9642mg／ml，平均粒径为82.5nm，多分散性指数为0.28，zeta电位为-48.2mv。此外考察了放置1，3，6个月后，纳米粒的粒径和zeta电位的变化，结果表明纳米粒较为稳定，6个月后粒径和zeta电位才有明显的变化。采用低温高速离心法考察了纳米粒的体外释药行为，并对药物释放曲线进行拟合，结果表明，冬凌草甲素固体脂质纳米粒体外释放符合Weibull分布模型，相关系数为0.9862。采用热分析及X-射线衍射法考察冬凌草甲素固体脂质纳米粒是否形成。本文考察自制的冬凌草甲素固体脂质纳米粒对黑色素瘤K1735M2细胞的作用。MTT法结果表明，冬凌草甲素固体脂质纳米粒能体外抑制肿瘤细胞生长增殖，并具有浓度和时间依赖关系，IC₅₀为6.4μM。流式细胞测定结果证明冬凌草甲素固体脂质纳米粒可将黑色素瘤K1735M2细胞阻断于S期和G2+M期，并能诱导其凋亡，并能诱导细胞形态分化，形成长的树突状结构。此外，研究发现，冬凌草甲素固体脂质纳米粒能降低黑色素瘤K1735M2细胞的侵袭能力，作用稍强于冬凌草甲素。动物实验研究结果表明，冬凌草甲素固体脂质纳米粒能明显抑制移植性H₂₂、S₁₈₀、B₁₆、Lewis瘤株的生长，其作用机理有待于进一步研究。本文分别测定了冬凌草甲素和冬凌草甲素固体脂质纳米粒经静脉注射给药后在大鼠体内的血药浓度，并用对其用DAS软件进行处理，拟合出药动学模型，结果表明其体内处置符合三隔室模型。

冬凌草甲素固体脂质纳米粒的制备及其抗肿瘤作用研究

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