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熊去氧胆酸胶囊的质量控制及UDCA在家兔体内的药代动力学研究

作　者: 段思怡
导　师: 张丹
学　校: 四川大学
专　业: 药物分析
关键词: 熊去氧胆酸胶囊 UDCA 质量控制 HPLC 药代动力学家兔内标法溴苯乙酮柱前衍生化
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

熊去氧胆酸（UDCA），化学名为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，为亲水性胆汁酸，具有松弛输胆总管括约肌、促进胆汁分泌以及促进胆汁排出的作用，除此之外还具有细胞保护、免疫调节等作用，是目前唯一被FDA批准用于胆汁淤积性肝病治疗的药物，临床上广泛用于治疗肝病。本文对熊去氧胆酸胶囊的质量控制方法进行了深入研究。根据其性质与结构特征确定了理化鉴别、杂质检查以及含量测定方法。采用HPLC法分别测定熊去氧胆酸的含量，进行了胆酸、胆石酸、鹅去氧胆酸、7-酮基胆石酸四个已知杂质和其他相关杂质检查。采用十八烷基硅烷键合相为固定相，以乙腈-0．001mol·L^-1磷酸二氢钠溶液（45：55，磷酸调节pH2．2±0．1）为流动相；检测波长为206nm；流速为1．0ml·min^-1；柱温为30℃。结果，熊去氧胆酸浓度在0．1～2．0mg／ml范围内与峰面积线性关系良好（r=0．9999），检测限为0．2μg（S／N=3）；胆酸浓度在0．04～1．2mg／ml范围内与峰面积线性关系良好（r=1．0000），检测限为0．09μg（S／N=3）；胆石酸浓度在0．5～10mg／ml范围内与峰面积线性关系良好（r=0．9998），检测限为10μg（S／N=3）；7-酮基胆石酸浓度在0．072～0．72mg／ml范围内与峰面积线性关系良好（r=0．9999），检测限为5ng（S／N=3）；鹅去氧胆酸浓度在0．08～1．6mg／ml范围内与峰面积线性关系良好（r=0．9998），检测限为0．15μg（S／N=3）。中间精密度RSD为0．16％（n=5），重复性RSD为1．3％（n=6），平均回收率为100．2％。根据多批样品测定结果，规定样品中胆酸含量不得过0．5％，胆石酸含量不得过0．1％，鹅去氧胆酸含量不得过1．0％，7-酮基胆石酸含量不得过0．4％，其他单个相关杂质含量不得过0．25％，其他相关杂质总含量不得过0．5％，杂质总量不得过2．0％，熊去氧胆酸含量应为标示量的95．0％～105．0％。并依据所建标准对40℃加速六个月以及常温下放置24个月的中试样品进行了稳定性考察。所建方法简便、准确，适于作为熊去氧胆酸胶囊的质量控制用。本课题进行了熊去氧胆酸在家兔体内的药代动力学研究。建立了乙醚提取-柱前衍生化血浆样品预处理方法，采用Hypersil C₁₈柱（250×4．6mm，10μm），乙腈-甲醇-0．005mol·L^-1NaH₂PO₄缓冲液-三乙胺（50：27：42：0．25，磷酸调节pH3．0±0．1）为流动相的HPLC法，以溴苯乙酮为衍生化试剂，在247nm处测定家兔血浆中熊去氧胆酸衍生化产物。在此色谱条件下，熊去氧胆酸浓度在0．15～10．0μg／ml范围内，与峰面积比值的线性关系良好（r=0．9998），定量限为0．15μg／ml。熊去氧胆酸的萃取回收率＞90％，空白加样回收率、样品加样回收率均＞95％，日内和日间精密度的RSD均＜15％，本法可用于熊去氧胆酸在家兔体内的药代动力学研究。应用所建方法对两组各6只家兔进行了两个剂量组UDCA灌胃后的药代动力学研究。试验结果表明，熊去氧胆酸在家兔体内处置符合二室模型，药物进入家兔体内后被迅速吸收，在5min内即达到峰浓度，其主要药代动力学参数均值为：A剂量组（20mg／kg）：药时曲线下面积(AUC_0→∞)为14．1340±6．1410mg·L^-1·h；吸收半衰期(T_1／2，ka)为0．0039±0．0042h；分布半衰期(T_1／2，α)为0．5797±0．2907h；消除半衰期(T_1／2，β)为45．0204±27．2369h；表观分布容积（V₁）为5．2149±2．7386L·kg^-1；清除率（CL）为1．7161±0．8751L·h^-1·kg^-1；达峰时间（Tmax）为0．0833h；达峰浓度（Cmax）为5．9344±1．6538mg·L^-1。B剂量组（10mg／kg）：药时曲线下面积(AUC_0→∞)为4．3440±1．8553mg·L^-1·h；吸收半衰期(T_1／2，ka)为0．0003±0．0005h；分布半衰期(T_1／2，α)为0．2910±0．3485h；消除半衰期(T_1／2，β)为13．8642±25．0494h；表观分布容积（V₁）为0．9653±0．8329L·kg^-1；清除率（CL）为0．0183±0．0375L·h^-1·kg^-1；达峰时间（Tmax）为0．0833h；达峰浓度（Cmax）为4．9410±2．8722mg·L^-1。本研究可为熊去氧胆酸及其制剂的临床研究提供药物体内研究资料。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-8
前言  8-10
第一部分熊去氧胆酸胶囊质量控制  10-27
  1 仪器与试药  10
  2 性状  10
  3 鉴别  10
  4 检查  10-22
    4.1 水分  10-11
    4.2 装量差异  11
    4.3 溶出度  11-14
    4.4 有关物质  14-22
  5 含量测定  22-26
  6 稳定性研究  26-27
第二部分熊去氧胆酸在家兔体内的药代动力学研究  27-48
  1 仪器与试药  27
  2 血浆中熊去氧胆酸测定方法的建立  27-35
    2.1 对照品储备液的配制  27
    2.2 测定波长选择  27-28
    2.3 衍生化条件的选择  28-30
    2.4 色谱条件与专属性考察  30-31
    2.5 血浆样品预处理  31-35
      2.5.1 方法的选择  31
      2.5.2 萃取溶剂的种类  31
      2.5.3 水相pH选择  31-32
      2.5.4 漩混萃取时间选择  32
      2.5.5 溶剂体积选择  32-33
      2.5.6 平衡时间与酶抑制剂选择  33
      2.5.7 内标的选择与评价  33-35
    2.6 血浆样品测定方法  35
  3 分析方法的验证  35-39
    3.1 线性关系、范围、检测限及定量限  35-36
    3.2 回收试验  36-37
    3.3 精密度试验  37
    3.4 样品稳定性考察  37-39
  4 熊去氧胆酸在家兔体内的药代动力学研究  39-48
    4.1 试验材料  39
    4.2 试验方法  39
    4.3 血浆样品测定  39-41
    4.4 数据处理  41-48
讨论  48-52
  1 杂质检查方法的选择  48
  2 有关物质检查和含量测定方法的条件选择  48-49
  3 家兔体内药代动力学方法的选择  49
  4 内标的选择和评价  49-50
  5 衍生化反应注意事项  50
  6 给药剂量的选择  50-51
  7 家兔体内药代动力学研究结果讨论  51-52
总结  52-53
参考文献  53-54
综述  54-75
致谢  75-76

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