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熊去氧胆酸对大鼠肝移植急性细胞性排斥的影响及在成人肝移植术后早期应用的临床疗效

作　者: 王书云
导　师: 彭志海；陈国庆；徐军明；钟林
学　校: 上海交通大学
专　业: 外科学
关键词: 熊去氧胆酸(UDCA) 肝移植成人大鼠急性细胞性排斥(ACR) 细胞因子缺血再灌注损伤(IRI)
分类号: R657.3
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

本研究旨在了解熊去氧胆酸(UDCA)对肝移植术后早期常见并发症的影响和机制,并分为以下两个部分。一、动物实验部分目的:探讨UDCA对大鼠肝移植急性细胞性排斥(ACR)的影响及可能的机制。方法:建立可靠的胆汁外引流大鼠肝移植模型并促成术后ACR。20只移植大鼠随机分为UDCA组和安慰剂对照组。收集术后1～7天胆汁、第7天血清和肝组织。检测血清ALT、AST、TB、DB、AKP、GGT水平。根据Banff标准病理评估ACR分级。荧光定量PCR检测肝组织内IL-(2、4、6、10)、TNF-α和IFN-γmRNA含量。Western blot检测组织内上述细胞因子分子含量。液相色谱-串联质谱法(LC–MS/MS)检测胆汁和血清内非结合型和结合型熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、去氧胆酸(DCA)、胆酸(CA)、石胆酸(LCA)五种胆汁酸。结果:1.两组大鼠胆汁日流量均逐日减少,术后第4、5天UDCA组流量明显高于对照组(P=0.044, 0.008),其他时段两组流量相似。2. UDCA组轻度ACR明显多于对照组(P=0.023),小叶间胆管毁损的例数少于后者(P=0.004)。3. UDCA组第7天血清AST水平明显低于对照组(P=0.001),但DB水平高于后者(P=0.039),其他生化指标两组无显著性差异。4.第7天采集的肝组织中,UDCA组IL-2 mRNA含量明显低于对照组(P=0.038),而IL-4分子水平明显高于后者(P<0.001)。其他细胞因子两组间无显著性差异。5.两组各天胆汁TBA浓度均值相似(P>0.05)。术后第2～4天UDCA组胆汁内UDCA浓度明显高于对照组(P<0.001, =0.016, <0.001),第2、4、6天胆汁内UDCA比例亦显著高于对照组(P=0.009, 0.001, 0.043)。第2、4、7天UDCA组胆汁内CA比例明显低于对照组(P<0.001, =0.005, 0.038),两组各天胆汁内CDCA、DCA、LCA比例相似。6.第7天两组血清内TBA、UDCA、CA、CDCA、DCA、LCA浓度相似。UDCA组血清内UDCA比例明显高于对照组(P=0.012),而CA比例低于后者(P=0.009),其他胆汁酸比例两组相似。UDCA组GUDCA和TUDCA浓度均明显高于对照组(P=0.014, 0.004),TUDCA比例明显低于对照组(P=0.002),非结合型UDCA比例则显著高于后者(P<0.001),两组间GUDCA比例相似。结论:UDCA可降低大鼠肝移植ACR严重程度,表现在降低ACR病理分级和减少小叶间胆管毁损的发生。抑制肝组织内IL-2 mRNA转录及促进IL-4分子合成可能是其作用机制。UDCA未能改善术后第7天ACR导致的胆汁淤积状况,但在血清和胆汁内TBA浓度未明显升高的情况下,无细胞毒性亲水性胆汁酸比例明显上升。二、临床研究部分目的:评估UDCA对成人肝移植后早期移植物功能恢复及缺血再灌注损伤(IRI)、ACR、药物性肝损伤等早期常见并发症的影响。方法:2005年5月～2006年6月80例成人肝移植患者随机分为UDCA组(42例)和对照组(38例)。分析两组术后第1、7、14、21、28天血清生化指标,及术后1、3个月严重IRI致移植物功能异常、ACR、药物肝毒性、病毒性肝炎、原发性肝病复发、胆管和血管并发症、感染、死亡发生率。结果:术后第7、14、21天UDCA组ALT水平显著低于对照组(P=0.002,0.030,0.049),第7天AST、GGT水平亦显著低于后者(P=0.012,0.025)。UDCA组严重IRI致移植物功能异常病例明显少于对照组(P=0.048)。两组术后1、3个月ACR发生率和病理分级、药物肝毒性、胆管和血管并发症、感染、死亡发生率相似,无病毒性肝炎或原发性肝病复发病例。结论:UDCA可显著改善肝移植后早期移植物功能。UDCA对成人肝移植IRI有明显的治疗作用,但对术后早期(3个月)的ACR、药物肝毒性、胆管和血管并发症、感染、死亡无显著影响。

全文目录

摘要  2-5
ABSTRACT  5-9
符号与缩写  9-12
前言  12-14
第一部分（Ⅰ）：胆道持续外引流大鼠肝移植模型的建立  14-27
  引言  14-15
  材料与方法  15-20
  结果  20-21
  讨论  21-25
  参考文献  25-27
第二部分（Ⅱ）：熊去氧胆酸对大鼠肝移植急性细胞性排斥的影响  27-70
  引言  27-28
  材料与方法  28-43
  结果  43-58
  讨论  58-66
  参考文献  66-70
第三部分：熊去氧胆酸在成人肝移植术后早期应用的临床疗效  70-96
  引言  70-72
  材料与方法  72-74
  结果  74-84
  讨论  84-91
  参考文献  91-96
附录  96-108
研究生期间完成论著  108-109
致谢  109-112

熊去氧胆酸对大鼠肝移植急性细胞性排斥的影响及在成人肝移植术后早期应用的临床疗效

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