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辅酶Q_（10）静脉注射乳剂的研制

作　者: 段鹏杰
导　师: 王思玲
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 辅酶Q10 静脉乳剂 制备工艺 理化性质 药动学考察
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


辅酶Q10(CoQ10)广泛存在于各种高等动物的机体中，在人体中则主要分布于心、肝、。肾、肌肉、甲状腺和胰腺中，成人体内总含量约为0．5～1．5g。流行病学的研究一致表明，人体在20岁以后，体内辅酶Q10的水平呈逐渐下降趋势，病人及病变组织内辅酶Q10的水平也会降低，各种由于辅酶Q10缺乏引起的疾病正严重危害着人类的健康。作为脂溶性内源高效抗氧化剂、线粒体呼吸链的递氢体及细胞代谢激活剂，辅酶Q10被广泛应用于心血管疾病等疾病的治疗及辅助治疗。目前，国内市售的辅酶Q10有注射剂、片剂、胶囊、油丸等剂型，由于辅酶Q10亲脂性强，水溶性差，在选择剂型及恰当的给药途径方面需要进行较深层次的探索。因此，本文考察了辅酶Q10的基本理化性质，测定其溶解度、表观油／水分配系数（P）、在光照、高温、氧化及强酸、强碱环境下的稳定性，根据得出的数据确定了将辅酶Q10制备成静脉注射乳剂的可行性。本文建立了HPLC检测辅酶Q40含量的方法。在对辅酶Q10的基本理化性质进行考察的基础上，绘制了药物、油相载体、混合乳化剂系统的伪三元相图，筛选出大豆卵磷脂和PluronicF-68作为混合乳化剂，并确定了混合乳化剂的最佳配比和总用量，通过正交设计实验，确定了静脉注射乳剂的处方，浓度为（2．0mg／ml）。通过单因素考察实验最终确定了合理的工艺流程。对辅酶Q10静脉乳剂的稳定性考察分为物理和化学稳定性考察两个方面：物理稳定性考察了该乳剂的渗透压及与生理盐水及5％葡萄糖注射液两种稀释液与乳剂混合后粒度分布变化，说明了临用前应使用注射稀释剂按1：4的比例稀释，以更好的确保辅酶Q10静注乳剂临床应用的安全性。由加速实验结果说明静注乳剂长期储存时物理参数变化情况；化学稳定性考察包括高温、光照和加速实验，通过高效液相检测结果说明自制辅酶Q10静脉乳剂中药物含量变化。在体内实验部分，建立了HPLC法检测血浆样品中辅酶Q10含量的方法，线性关系较好，回收率合格，准确度、精密度较高。通过稀释样品的方法消除大鼠空白血浆中内源性辅酶Q10对药物含量测定的影响，从而提高检测结果的可信性。药代动力学考察数据以BAPP2．0通用程序拟合，结果表明：辅酶Q10静注乳剂在大鼠体内的药代动力学过程属于双隔室模型，而溶液剂属于单隔室模型。二者相比辅酶Q(10静脉注射乳剂在体内的平均滞留时间明显延长，药时曲线下面积增大。对辅酶Q10静脉注射乳剂的稳定性、药动学进行了评价。辅酶Q10静脉注射乳剂处方、工艺，物理、化学性质，药动学评价的研究结果表明：辅酶Q10静脉注射乳剂的处方可行，工艺成熟，理化性质稳定，体内过程安全有效，具有较好的应用开发前景。

全文目录


中文摘要  11-13
ABSTRACT  13-15
前言  15-21
  一 辅酶Q_(10)的研究概况  15-19
  二 含药静脉注射乳剂的研究进展  19-20
  三 论文的立题依据及主要研究内容  20-21
英文缩略语说明  21-22
第一章 辅酶Q_(10)静脉注射乳剂处方前研究工作  22-33
  一 仪器与试药  22
  二 方法与结果  22-31
    1. 体外分析方法的建立  22-26
      1.1 检测波长的选择  22-23
      1.2 色谱条件  23
      1.3 标准储备液的配制  23
      1.4 样品处理方法  23
      1.5 方法专属性考察  23-24
      1.6 标准曲线的绘制  24-25
      1.7 检测限与定量限  25
      1.8 回收率与精密度  25-26
      1.9 溶液稳定性  26
    2. 溶解度的测定  26-27
    3. 半固体-低共融混合物熔点测定  27-28
    4. 油水分配系数的测定  28
    5.影响因素试验(辅酶Q_(10)溶液的稳定性考察)  28-29
    6. 辅酶Q_(10)在光照条件下的降解动力学  29-30
    7. 碱性环境下的稳定性及降解动力学  30-31
  三 讨论  31-32
  四 小结  32-33
第二章 辅酶Q_(10)静脉注射乳剂处方筛选及工艺优化  33-46
  一 仪器与试药  33
  二 方法与结果  33-44
    1. 辅酶Q_(10)静脉注射乳剂的初步评价方法  33-35
      1.1 显微镜观察法  33-34
      1.2 外观观察法  34
      1.3 离心分光光度护去——乳剂稳定常数  34
      1.4 平均粒径及粒度分布  34-35
    2. 处方筛选  35-39
      2.1 油相种类的选择  35
      2.2 乳化剂种类及其比例的选择  35-36
        2.2.1 乳化剂种类的选择  35
        2.2.2 乳化剂比例的确定  35-36
      2.3 辅助乳化剂种类和用量的选择  36-37
      2.4 辅酶Q_(10)静脉注射乳剂的处方筛选  37-39
    3. 辅酶Q_(10)静脉注射乳剂制备工艺的优化  39-43
      3.1 SPC的加入方法  39
      3.2 油水两相混合顺序考察  39-40
      3.3 乳化温度的选择  40
      3.4 搅拌速度的考察  40
      3.5 初乳乳化时间的考察  40-41
      3.6 终乳分散方法的选择  41-43
        3.6.1 超声分散法  41-42
        3.6.2 微射流法  42-43
      3.7 灭菌条件的选择  43
    4. 处方及制备工艺的确定  43
    5. 包封率的测定  43-44
  三 讨论  44-45
  四 小结  45-46
第三章 辅酶Q_(10)静注乳剂的基本理化性质与稳定性研究  46-59
  一 仪器与试药  46
  二 方法与结果  46-58
    1. 制剂的理化性质考察  46-50
      1.1 制剂pH值、酸值及过氧化值的测定  46-47
      1.2 乳剂的粒径及粒度分布  47
      1.3 乳剂的ζ电位测定  47-48
      1.4 配伍稳定性  48-49
      1.5 渗透压的测定  49-50
    2. 辅酶Q_(10)静脉注射乳剂的稳定性研究  50-58
      2.1 影响因素实验  50-55
        2.1.1 辅酶Q_(10)溶液剂的制备  50
        2.1.2 光照对乳剂稳定性的影响  50-52
        2.1.3 碱性环境下辅酶Q_(10)在静注乳剂及溶液剂中的稳定性  52-53
        2.1.4 高温对乳剂稳定性的影响  53-55
      2.2 辅酶Q_(10)静脉注射乳剂低温-冻融实验  55-56
      2.3 加速实验稳定性  56-57
      2.4 长期贮存稳定性  57-58
  三 讨论  58
  四 小结  58-59
第四章 辅酶Q_(10)静脉注射乳剂的安全性及体内药物动力学  59-68
  一 仪器、试药与实验动物  59
  二 方法与结果  59-66
    1. 辅酶Q_(10)静脉注射乳剂的安全性实验  59-61
      1.1 溶血性实验  59-60
      1.2 注射给药血管刺激性实验  60-61
    2. 辅酶Q_(10)体内分析方法的建立  61-63
      2.1 血浆样品的处理  61
      2.2 体内HPLC分析方法的建立  61-63
        2.2.1 色谱条件  61
        2.2.2 标准储备液的配制  61
        2.2.3 内源性辅酶Q_(10)对体内含量测定的影响  61
        2.2.4 方法专属性考察  61-62
        2.2.5 标准曲线的绘制  62-63
        2.2.6 提取回收率  63
        2.2.7 方法回收率及精密度  63
        2.2.8 血浆样品的稳定性  63
    3. 药动学实验  63-66
      3.1 给药方案  63-64
      3.2 血药浓度数据  64-65
      3.3 药动学参数  65-66
  三 讨论  66-67
  四 小结  67-68
全文结论  68-70
参考文献  70-73
致谢  73

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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