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阿巴卡韦关键中间体的合成与研究

作　者: 贾志涛
导　师: 张未星
学　校: 浙江大学
专　业: 应用化学
关键词: 阿巴卡韦艾滋病 HIV-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶 Vilsmeier试剂合成
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

阿巴卡韦(abacavir,1592U89,商品名Ziagen)是由英国葛兰素韦康公司生产的人类免疫缺陷病毒(H IV)逆转录酶抑制剂,其硫酸盐已用于艾滋病的治疗。本品于1998年12月18号获得美国FDA通过,于1999年7月上市,具有体外抗HIV活性强、生物利用度佳、易渗入中枢神经系统等特点。 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶是合成阿巴卡韦的关键中间体,本文拟以丙二酸二乙酯和盐酸胍为起始原料合成这一关键中间体,具有原料来源广,适合大规模生产等优点。目前国内尚未见有关本品合成研究的报道。首先是合成2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶,考虑了三种合成方法,重点研究了由丙二酸二乙酯、盐酸胍和甲醇钠为原料,通过环合、亚硝化、还原三步合成2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶,研究了物料配比、反应时间和反应温度等反应条件对产率的影响,最终得到了最优条件,总收率为74.7%。同时研究了薄层色谱法的展开剂的选择以及取样液的处理,得到了预期效果。其次,以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为原料,通过与三氯氧磷和DMF形成的Vilsmeier试剂进行氯化同时氨基保护得到4,6-二氯-2,5-二(二甲氨亚甲氨基)嘧啶,然后再分别用50%乙酸、10%盐酸和50%醋酸水解得到目标产物2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。总收率为51.7%(以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为基准)。

全文目录

摘要  7-8
ABSTRACT  8-9
第一章文献综述  9-23
  1.1 抗HIV病毒药物市场与需求  9-10
  1.2 抗HIV病毒药物的国内外发展动态  10-13
    1.2.1 国外抗HIV病毒药物开发进展  10-12
    1.2.2 国内抗HIV病毒药物开发进展  12-13
  1.3 前景展望  13-14
  1.4 阿巴卡韦的药理及临床应用  14-16
    1.4.1 阿巴卡韦药效学  14-15
    1.4.2 阿巴卡韦药代动力学  15
    1.4.3 阿巴卡韦治疗效果  15-16
    1.4.4 阿巴卡韦耐受性  16
  1.5 阿巴卡韦合成综述  16-20
    1.5.1 2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成  16-17
      1.5.1.1 以丙二酸二乙酯和盐酸胍为原料  16-17
      1.5.1.2 以2-肟基丙二酸二乙酯和盐酸胍为原料  17
      1.5.1.3 2-氨基丙二酸二乙酯和盐酸胍为原料  17
    1.5.2 2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成  17-18
    1.5.3 (1S，4R)-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇的合成  18-20
      1.5.3.1 方法一  18-19
      1.5.3.2 方法二  19
      1.5.3.3 方法三  19-20
    1.5.4 (1S，4R)-cis-4-(2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的合成  20
  1.6 阿巴卡韦合成总结  20-23
第二章研究的目的、意义和思路  23-27
  2.1 研究的目的、意义  23-24
  2.2 研究思路  24-27
    2.2.1 2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成路线评价与选择  24-25
    2.2.2 2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成路线评价与选择  25
    2.2.3 (1S，4R)-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇的合成路线评价与选择  25-27
第三章 2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成  27-45
  3.1 实验仪器和药品  27-28
    3.1.1 主要实验药品  27
    3.1.2 主要实验仪器  27-28
  3.2 2-氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成探索  28-33
    3.2.1 方法分析  28
    3.2.2 反应条件的优化  28-31
      3.2.2.1 加料顺序  28-29
      3.2.2.2 物料配比  29-30
      3.2.2.3 反应时间  30-31
    3.2.3 优化条件下的实验实例  31-33
      3.2.3.1 原料及产物的理化性质  31-32
      3.2.3.2 实验操作步骤  32
      3.2.3.3 实验现象及操作要点  32-33
  3.3 2-氨基-4，6-二羟基-5-亚硝基嘧啶的合成探索  33-35
    3.3.1 方法分析  33
    3.3.2 反应条件的优化  33-34
      3.3.2.1 反应温度  33
      3.3.2.2 浓盐酸滴加终点的判断  33-34
    3.3.3 优化后条件下的实验实例  34-35
      3.3.3.1 原料及产物的理化性质  34
      3.3.3.2 实验操作步骤  34
      3.3.3.3 实验现象及操作要点  34-35
  3.4 2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的合成探索  35-40
    3.4.1 方法分析  35-37
    3.4.2 反应条件的优化  37-39
      3.4.2.1 物料配比的影响  37-38
      3.4.2.2 反应温度  38-39
    3.4.3 优化后条件下的实验实例  39-40
      3.4.3.1 原料及产物的理化性质  39
      3.4.3.2 实验操作步骤  39-40
      3.4.3.3 实验现象及操作要点  40
  3.5 整体考察  40-43
    3.5.1 中间产物不作分离提纯的整体反应  40-41
    3.5.2 各步反应中的简便鉴定方法——TLC法  41-43
      3.5.2.1 丙二酸二乙酯与2-氨基-4，6-二羟基嘧啶的TLC鉴定  41-42
      3.5.2.2 2-氨基-4，6-二羟基嘧啶与2-氨基-4，6-二羟基-5-亚硝基嘧啶的TLC鉴定  42
      3.5.2.3 2-氨基-4，6-二羟基-5-亚硝基嘧啶与2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的TLC鉴定  42-43
  3.6 本章小结  43-45
第四章 2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成  45-62
  4.1 实验仪器和药品  45-46
    4.1.1 主要实验药品  45-46
    4.1.2 主要实验仪器  46
  4.2 4，6-二氯-2，5-二(二甲氨亚甲氨基)嘧啶的合成探索  46-54
    4.2.1 方法分析  46-49
      4.2.1.1 酰胺的选择  47-48
      4.2.1.2 氯化试剂的选择  48-49
    4.2.2 以氯化亚砜作为氯化试剂  49-50
    4.2.2 以三氯氧磷作为氯化试剂  50-51
    4.2.3 优化后条件下的实验实例  51-54
      4.2.3.1 原料及产物的理化性质  51
      4.2.3.2 实验操作步骤  51-52
      4.2.3.3 产品鉴定与检测  52
      4.2.3.4 实验现象及操作要点  52-54
  4.3 4，6-二氯-2，5-二(二甲氨亚甲氨基)嘧啶的水解方法探索  54-61
    4.3.1 无机酸水解  54-55
    4.3.2 有机酸水解  55
    4.3.3 无机酸与有机酸水解的优缺点  55
    4.3.4 4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-甲酰氨基嘧啶的合成  55-57
      4.3.4.1 原料及产物的理化性质  55
      4.3.4.2 实验操作步骤  55-56
      4.3.4.3 产品鉴定与检测  56
      4.3.4.4 实验现象及操作要点  56-57
    4.3.5 4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶的合成  57-60
      4.3.5.1 原料及产物的理化性质  57
      4.3.5.2 实验操作步骤  57
      4.3.5.3 产品鉴定与检测  57
      4.3.5.4 实验现象及操作要点  57-60
    4.3.6 2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成  60-61
      4.3.6.1 原料及产物的理化性质  60
      4.3.6.2 实验操作步骤  60
      4.3.6.3 产品鉴定与检测  60
      4.3.6.4 实验现象及操作要点  60-61
  4.4 本章小结  61-62
第五章总结与展望  62-65
  5.1 总结  62-64
  5.2 展望  64-65
参考文献  65-68
附图一：2-氨基-4，6-二羟基嘧啶的质谱图  68-69
附图二：2-氨基-4，6-二羟基-5-亚硝基嘧啶的质谱图  69-70
附图三：2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的质谱图  70-71
附图四：4，6-二氯-2，5-二(二甲氨亚甲氨基)嘧啶重结晶前的质谱图  71-72
附图五：4，6-二氯-2，5-二(二甲氨亚甲氨基)嘧啶重结晶后的质谱图  72-73
附图六：4，6-二氯-2，5-二(二甲氨亚甲氨基)嘧啶重结晶后的核磁共振图  73-74
附图七：4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-甲酰氨基嘧啶的质谱图  74-75
附图八：4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-甲酰氨基嘧啶的核磁共振图  75-76
附图九：4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶的质谱图  76-77
附图十：4，6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶的核磁共振图  77-78
附图十一：2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的质谱图  78-79
附图十二：2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的核磁共振图  79-80
致谢  80

阿巴卡韦关键中间体的合成与研究

内容摘要

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