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新型肾上腺皮质激素类抗哮喘药物环索奈德和他汀类药物重要中间体的合成研究

作　者: 王勇
导　师: 杨琍苹
学　校: 华东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 他汀类药物合成研究关键中间体抗哮喘药泼尼松龙乙酰氧基目标化合物乙酸乙酯氯乙酰羟基
分类号: TQ464
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

本论文第一部分的内容是新型肾上腺皮质激素类抗哮喘药物环索奈德的合成研究。环索奈德（Ciclesonide）是由德国制药商阿尔塔纳（Altana）公司开发的新一代表面吸入式肾上腺皮质激素类抗哮喘药物,商品名为Alvesco,2004年3月首次取得在澳大利亚的上市。本品在肺部有定点作用的优点,且系统副作用小,口咽副作用也小,哮喘治疗指数极高。我们以泼尼松龙为起始原料,经过六步反应首先合成得到了关键中间体16α-羟基泼尼松龙,对文献合成路线进行了若干改进:采用OsO₄-NMO共作用（11β）-羟基-21-乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮,选择性地在△¹⁶的α-位形成双羟基,产率达到了68%;并对化合物8开环进行了仔细的研究,提出了最佳的反应条件。我们发现化合物10通过加入相转移催化剂,降低了反应温度,提高了产率。改用K₂CO₃/CH₃OH（冰盐浴冷却）代替文献方法处理化合物:21-乙酰氧基-（11β,16α,17）-三羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮,实验操作方便,产率从55%提高到63%。然后从合成得到的关键中间体16α-羟基泼尼松龙出发,以三种不同的方法对环索奈德进行了合成研究,通过实验优化,找到了获得4a构型为主的化合物4的最佳反应条件。本论文的第二部分是他汀类药物重要中间体的合成研究。他汀类是20世纪80年代发展起来的新型的血脂调节药物,其降低低密度脂蛋白胆固醇浓度、升高高密度脂蛋白胆固醇浓度的作用均优于市面上的其它降脂类药。其中匹伐他汀和罗伐他汀属于全新一代,目前是他汀类药物中降血脂能力最强的药物。我们研究了（3R,5S）-6-氧代-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基己酸叔丁酯的合成。分别从（S）-苹果酸和氯乙酰乙酸乙酯出发以两条不同的路线进行了比较性的合成,提出从氯乙酰乙酸乙酯出发的路线是一条经济、环境友好、且比较适合于大量生产的路线。并对其中各步反应作了优化和探索。同时经过初步性探索研究找到了分离中间体顺式1,3-二醇和反式1,3-二醇的方法,并且发现:所得目标化合物粗产物不需要经过进一步分离直接与他汀类母体环发生反应,实验结果表明效果非常好。

全文目录

中文摘要  7-8
英文摘要  8-10
第一部分：新型肾上腺皮质激素类抗哮喘药物环索奈德的合成研究  10-40
  一、前言  10-15
  二、环索奈德的合成路线  15-21
  三、实验结果与讨论  21-31
  四、实验部分  31-38
  五、参考文献  38-40
第二部分：他汀类药物重要中间体的合成研究  40-63
  一、他汀类药物重要中间体的简介及其合成路线和选择  40-48
  二、实验结果与讨论  48-55
  三、实验部分  55-61
  四、参考文献  61-63
致谢  63

新型肾上腺皮质激素类抗哮喘药物环索奈德和他汀类药物重要中间体的合成研究

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