非小细胞肺癌铂类化疗疗效及生存期的研究肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。化疗作为肺癌治疗的主要手段,其有效率仅为18-40%。而影响化疗的主要因素为耐药性,其中又以铂类耐药占重要地位。ABCC2, ABCB1和A" />
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ABCC2、ABCB1和ABCG2基因多态性与肺癌铂类化疗的相关性分析

作　者: 高歌
导　师: 卢大儒
学　校: 复旦大学
专　业: 遗传学
关键词: 非小细胞肺癌 含铂化疗 单核苷酸多态 疗效 生存期 ABCC2 ABCB1 ABCG2 肺癌 毒副作用
分类号: R734.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


第一部分ABCC2, ABCB1, ABCG2基因多态性与肺癌 的学位论文">非小细胞肺癌铂类化疗疗效及生存期的研究肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。化疗作为肺癌治疗的主要手段,其有效率仅为18-40%。而影响化疗的主要因素为耐药性,其中又以铂类耐药占重要地位。ABCC2, ABCB1和ABCG2属于ABC家族,它们是药物代谢转运通路中的主要基因,与多药耐药相关。我们推测ABCC2, ABCB1和ABCG2基因上的遗传变异可能会影响个体对于肺癌化疗疗效及生存期的差异,为了检验这一假设,我们分别选择了ABCC2基因上3个,ABCB1基因上3个及ABCG2基因上的1个单核苷酸多态位点(SNP),利用Massarray分型方法对445例非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行了基因分型,并研究了不同基因型、单倍型与化疗疗效和总生存期的相关性,另外还对年龄、性别、体力状态评分(PS)、疾病分期、组织分型和化疗方案进行分层分析。在单点分析中我们发现,ABCC2 rs717620位点的隐性模型相比于野生型能显著降低化疗疗效(与CC基因型相比,CT+TT模型的校正OR=1.84,95%CI=1.05-3.23)。此外对该点进行分层分析发现,在>57岁人群、男性、PS评分为0-1分、腺癌患者中,隐性模型显著降低了肺癌患者的化疗疗效,与总人群结果一致,特别在男性人群中,降低疗效的风险效应更加显著(OR=2.05,95%CI=1.08-3.89)。我们还发现在ABCC2的单倍型在不同疗效中的分布有差异性,但并不显著。未发现SNP位点与生存期的相关性。以上研究结果提示,ABCC2基因多态和该基因可能在肺癌含铂化疗疗效中扮演一定角色。第二部分ABCC2, ABCB1, ABCG2基因多态性与非小细胞肺癌铂类化疗不良反应的研究化疗的不良反应严重制约了接受肺癌治疗患者的生存质量。主要包括血液毒性和胃肠道毒性,其中血液毒性又包含了白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板毒性。ABCC2, ABCB1和ABCG2属于ABC家族,它们是药物代谢通路中的主要基因,与多药耐药相关。我们推测ABCC2, ABCB1和ABCG2基因上的遗传变异可能会影响个体对于肺癌化疗毒副作用的差异,为了检验这一假设,我们分别选择了ABCC2基因上3个,ABCB1基因上3个及ABCG2基因上的1个单核苷酸多态位点(SNP),利用Massarray分型方法对445例非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行了基因分型,并研究了不同基因型与毒副作用的相关性,并对年龄、性别、体力状态评分(PS)、疾病分期、组织分型和化疗方案进行分层分析。我们首次发现,ABCC2 rs3740066的突变基因型隐性模型(CT+TT)与肺癌的血小板毒性风险增加具有相关性(OR=2.43,95%CI=1.06-5.56)。此外对该点按照年龄、性别、PS评分、TNM分期、临床分型和化疗方案进行分层分析,结果显示,女性亚群中rs3740066与总毒性、血液毒性、白细胞毒性和血小板毒性显著相关。相比CC野生型,rs3740066的隐性模型显著增加总毒性(OR=2.63,95%CI=1.17-5.95),血液毒性(OR=3.80,95%CI=1.62-8.87),白细胞毒性(OR=2.84,95%CI=1.16-6.94)和血小板毒性(OR=4.49,95%CI=1.12-18.09)的风险。另外,在>57岁人群、女性、临床分期Ⅳ期、腺癌患者的分层分析中,该点的隐性模型显著增加血小板毒性的风险,特别在>57岁人群中,增加血小板毒性的风险效应更加显著(OR=7.19,95%CI=1.87-27.62)。此外,我们对诺维本联合铂类化疗进行分层,发现ABCB1 rs2032582位点的突变基因型(TT+TA+AA)显著降低了中性粒细胞毒性风险(OR=0.36,95%CI=0.13-0.94)。为了更清楚的了解ABCC2、ABCB1和ABCG2基因及SNP位点在铂类化疗不良反应的中的作用,还需要进一步扩大样本量,并结合生物学功能进行深入研究。

全文目录


中文摘要  4-6
ABSTRACT  6-8
缩略词  8-9
前言  9-17
第一部分 ABCC2,ABCB1,ABCG2基因多态性与肺癌 的学位论文">非小细胞肺癌铂类化疗疗效及生存期的研究  17-44
  材料与方法  17-28
  结果  28-40
  讨论  40-43
  小结  43-44
第二部分 ABCC2,ABCB1,ABCG2基因多态性与非小细胞肺癌铂类化疗不良反应的研究  44-60
  材料与方法  44-46
  结果  46-57
  讨论  57-59
  小结  59-60
参考文献  60-63
附录  63-65
在读期间发表论文  65-66
致谢  66-67

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 呼吸系肿瘤 > 肺肿瘤
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