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脂质体药物和生物佐剂在肿瘤治疗中的研究

作　者: 张永明
导　师: 马洁
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 免疫学
关键词: PEG修饰柔红霉素脂质体鼠白血病模型抑瘤率毒副作用 CpG ODN poly(I:C) MUC1抗原免疫佐剂
分类号: R730.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

第一部分聚乙二醇修饰的柔红霉素脂质体治疗小鼠白血病模型的研究目的探讨聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰的柔红霉素(Daunorubicin,DNR)脂质体(PL-DNR)治疗小鼠白血病模型的疗效及毒副作用。方法采用薄层水化法和主动载药法制备PL-DNR,测定脂质体药物的理化指标,进行体外L1210细胞增殖抑制实验,体内实验主要包括L1210实体瘤模型、P388肿瘤腹水模型、L615肿瘤血液系统模型治疗实验和药物对小鼠心肌毒性实验,心肌毒性实验采用原位末端标记法(TUNEL)标记凋亡心肌细胞的方法。结果应用激光粒径散射仪测量PL-DNR粒径大小在(110±10)nm,柔红霉素药物包封率在94.21%。L1210实体瘤模型治疗实验中PL-DNR组抑瘤率为77.59%,DNR组为57.56%,两组间有统计学差异(P＜0.05)。DNR组心肌细胞凋亡指数明显高于PL-DNR组(P＜0.05)。P388肿瘤腹水模型、L615肿瘤血液系统模型治疗实验中均观察到PL-DNR组相比对照组都能改善治疗效果,并有效延长小鼠生存期。结论聚乙二醇修饰的柔红霉素脂质体在L1210荷瘤鼠模型、P388肿瘤腹水模型、L615肿瘤血液系统模型中的治疗效果均好于柔红霉素组,并且降低了毒副作用。第二部分CpG ODN与Poly(I:C)在肿瘤免疫中联合应用的研究目的选择两种新型的生物型免疫刺激剂CpG ODN和poly(I:C)联合作为MUC-1多肽抗原佐剂,通过体外及体内多种免疫功能指标检测,探讨二者联合应用的免疫增效作用,并制备抗MUC-1的单克隆抗体。方法体外实验中用CpG ODN和poly(I:C)单独或联合与正常小鼠脾细胞混合培养,24小时后检测细胞培养上清中细胞因子分泌情况;体内实验中用CpG ODN和poly(I:C)单独或者联合作为MUC1多肽抗原的佐剂免疫小鼠,通过ELISA方法检测免疫血清中抗体效价,以及应用细胞毒性T淋巴细胞杀伤实验方法,对各组间免疫水平的差别进行评价。采用单克隆抗体制备方法制备抗MUC-1的单克隆抗体。结果CpG ODN与poly(I:C)联合应用能体外有效诱导脾细胞分泌IL-12p40和TNF-α。体内实验联合组小鼠血清中TNF-α和IFN-γ水平显著升高,IL-4水平明显降低。小鼠血清中抗MUC1多肽抗体效价各组间无明显差异,但细胞毒性T淋巴细胞(CTL,cytotoxicity T lymphocyte)杀伤实验显示联合组能有效杀伤靶细胞。成功制备出一株效价比达到1/106的抗MUC-1单克隆抗体。结论CpGODN和poly(I:C)联合作为可溶性多肽MUC1的免疫佐剂,与单用相比能有效地增强机体的抗肿瘤免疫应答反应。

全文目录

引言  4-6
第一部分聚乙二醇修饰的柔红霉素脂质体治疗小鼠白血病模型的研究  6-31
  中文摘要  6-7
  英文摘要  7-8
  前言  8-10
  材料  10-12
  方法  12-17
  结果  17-25
  讨论  25-27
  结论  27-28
  参考文献  28-31
第二部分 CpG ODN与Poly(I:C)在肿瘤免疫中联合应用的研究  31-58
  中文摘要  31-32
  英文摘要  32-33
  前言  33-36
  材料和方法  36-46
  结果  46-50
  讨论  50-52
  结论  52-53
  参考文献  53-58
文献综述  58-65
个人简介  65-66
致谢  66

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