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计算机辅助药物ADME性质预测新方法研究

作　者: 陈昱学
导　师: 姚小军
学　校: 兰州大学
专　业: 分析化学
关键词: 药物代谢动力学性质定量结构与性质/活性关系遗传算法-多元线性回归法最小二乘支持向量机法
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

90年代末以来,药物发展研究表明导致昂贵的药物后期开发失败的其中一个非常重要原因是不良的药物代谢动力学和动物毒性(即ADMET)性质。药物代谢动力学性质反映了药物在生物体内吸收(absorption,A)、分布(distribution,D)、代谢(metabolism,M)、排泄(excretion,E)的规律。药物早期ADMET性质研究主要以人类组织功能性蛋白质为“药靶”,结合体外研究技术与计算机模拟等方法,探索药物在生物体内的作用。药物早期ADMET性质评价方法可显著地提高药物研发的成功率,降低药物的开发成本,减少药物毒性和副作用的发生,并能指导临床合理用药。由此可见,理论预测ADMET性质是很有意义的。药物的各种代谢动力学性质是由其化学结构和理化性质所决定。改变药物的化学结构和理化性质可导致生物活性的变化。定量构效关系(quantitativestructure-activity/property relationship,QSA/QSPR)就是通过一些数理统计方法建立化合物的生理活性或某种性质与其分子结构之间的定量关系。通过这些定量关系,可以预测化合物的生理活性或某些性质,指导合成设计出具有更高活性的化合物。定量构效关系是应用得最为广泛的药物设计方法之一。本论文第一章是药物的ADMET性质的相关介绍和定量结构活性/性质关系(QSAR/QSPR)的原理方法。下面分别简单介绍我们使用QSPR/QSAR理论方法进行了ADMET相关的三个工作:第二章用QSPR方法研究了60个类药化合物的固有水溶解度与其结构之间的关系。GA选了5个参数,分别用这五个参数建立了遗传算法-多元线性回归方法(GA-MLR)和最小二乘支持向量机(LS-SVM)模型。所得模型通过了各种验证方法,包括留一法(LOO)交叉验证、Y-随机验证以及外部测试集验证。GA-MLR模型得到训练集的RMSR为0.51,判定系数R~2为0.88,交叉验证系数O~2为0.84以及Y-随机R~2为0.07;测试集的结果R~2为0.82,RMSE为0.84。而LS-SVM模型的训练集的O~2为0.86,R~2为0.90,RMSE为0.47;测试集R~2为0.83,RMSE为0.49。可见GA-MLR和LS-SVM方法结果比较接近,这两个模型是稳健的,可用来准确预测化合物的固有水溶解度。第三章里我们用GA-MLR方法预测了与血脑渗透性有密切相关的70个神经中枢系统(CNS)药物的微乳液毛细管电动色谱(MEEKC)的容量因子,并对分子结构和容量因子作了相关分析,从而间接预测药物的脑组织非结合率,为血脑屏障的预测提供了简化易行的研究思路。对模型进行测试集、留一法交互验证、Y-随机方法验证。该模型的训练集各项评价指标分别为:RMSE为0.25,相应的判定系数(R~2)为0.87、交叉验证(Q~2)为0.75和Y-随机R~2为0.10:测试集判定系数R~2为0.91,RMSE为0.23。可以看出,GA-MLR模型具有良好的预测能力。第四章讨论了理论预测223个类药化合物的橄榄油溶剂化自由能。用GA选出的5个变量分别建立了GA-MLR和LS-SVM模型。GA-MLR的Y-随机R~2为0.03。GA-MLR模型和LS-SVM模型训练集的O~2、R~2、RMSE、AARD、F值都很接近,分别是0.88 vs 0.87、0.89 vs 0.89、0.67 vs 0.67、20.08%vs 19.80%、271.86vs 275.60;而GA-MLR模型和LS-SVM模型测试集的R~2、RMSE、AARD、F也基本相似,即0.91 vs 0.92、0.73 vs 0.74、15.26%vs 14.62%、82.86 vs 84.92:也就是说GA-MLR模型和LS-SVM模型预测能力也比较相近,所以使用线性模型即可很好地预测橄榄油溶剂化自由能。第五章研究了1080个有机化合物抗磁磁化率的定量结构性质关系(QSPR)。使用GA选出最重要的三个描述符来建立多元线性回归(GA-MLR)模型,然后通过留一法交互验证(LOO),Y-随机测试以及外部测试集验证了该模型具有较好的稳定性。GA-MLR模型的训练集各项评价指标分别为:AARD为4.51%,RMSE为5.63,相应的判定系数(R~2)为0.98,交叉验证(Q~2)为0.98和Y-随机R~2为-0.02;测试集的评价指标分别如下:判定系数R~2为0.98,RMSE为7.14以及AARD为5.24%。相比较而言,源文献训练集的R~2为0.98,RMSE为5.41以及AARD为5.07%,而其测试集R~2为0.98,RMSE为6.05及AARD为5.52%。而由于GA-MLR模型能给出较小的AARD值,故GA-MLR与源文献模型的预测准确度是相近的。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-10
论文创新之处  10-13
第一章 ADMET及定量构效关系(QSAR/QSPR)介绍  13-36
  1.1 ADMET及理论计算意义  13-20
    1.1.1 ADMET介绍  14-18
      1.1.1.1 吸收  15-17
      1.1.1.2 分布  17
      1.1.1.3 代谢  17-18
      1.1.1.4 毒性  18
    1.1.2 目前ADMET的理论预测方法  18-20
  1.2 定量结构活性/性质关系(QSAR/QSPR)  20-29
    1.2.1 数据收集  20
    1.2.2 化合物结构表示  20-21
    1.2.3 分子描述符的计算方法  21
    1.2.4 分子描述符的选择  21-22
    1.2.5 共线性分析(Multi-collinearity)  22
    1.2.6 样本分组  22-23
    1.2.7 横型建立方法  23-27
      1.2.7.1 遗传算法-多元线性回归法(GA-MLR)  23-25
      1.2.7.2 支持向量机和最小二乘支持向量机法  25-27
    1.2.8 理论模型的各种评价  27-29
  1.3 小结  29
  参考文献  29-36
第二章 QSPR研究在类药物固有水溶解度预测中的应用  36-48
  2.1 背景介绍  36-37
  2.2 实验过程  37-40
  2.3 结果讨论  40-46
  2.4 结论  46
  参考文献  46-48
第三章理论预测与血脑渗透性密切相关的神经中枢系统(CNS)药物的微乳电动色谱(MEEKC)的容量因子  48-58
  3.1 背景介绍  48-50
  3.2 实验过程  50-53
  3.3 结果讨论  53-56
  3.4 结论  56
  参考文献  56-58
第四章类药化合物在橄榄油中的溶剂化自由能预测  58-75
  4.1 背景介绍  58-60
  4.2 实验过程  60-66
  4.3 结果与讨论  66-71
  4.4 结论  71
  参考文献  71-75
第五章多种有机化合物的抗磁磁化率的QSPR预测  75-122
  5.1 背景介绍  75-77
  5.2 实验过程  77-115
  5.3 结果讨论  115-120
  5.4 结论  120
  参考文献  120-122
在学期间论文情况  122-123
致谢  123

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