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体外预测己烯雌酚引起药物—药物相互作用的可能性

作　者: 曲衍清
导　师: 王立明
学　校: 大连医科大学
专　业: 外科学
关键词: 己烯雌酚细胞色素P450 药物-药物相互作用
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 28次
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内容摘要

目的体外实验考查己烯雌酚对五种主要细胞色素P450酶亚型活性的抑制作用,以评估己烯雌酚（DES）通过抑制这五种细胞色素P450（P450,CYP）亚型而引发药物药物相互作用的可能性。方法:混合人肝微粒体与不同浓度的DES（或阳性抑制剂）、五种主要细胞色素P450酶的探针底物在37oC条件下孵育相应的反应时间后,用高效液相色谱-紫外吸收（HPLC-UV）法观察探针底物的代谢产物的生成率,计算IC50值。进一步,选取不同的探针底物浓度（覆盖Km值）和DES浓度（覆盖IC50值）测定出相应的代谢速率,用Lineweaver-Burk作图和Dixon作图来判断可逆抑制类型,再用二次作图（Lineweaver-Burk作图中各线的斜率对DES浓度作图）来计算抑制动力学参数Ki。单点失活法用于测定DES对五种主要细胞色素P450酶是否有基于机理的抑制。结合Ki值和DES的最大血药浓度（Cmax）对体内产生的药物-药物相互作用进行预测。结果:己烯雌酚对CYP3A4, CYP2C8,CYP2C9和CYP 2E1体现出浓度依赖型的抑制,相应的IC50值分别为6μmol·L^-1,4.9μmol·L^-1, 3.6μmol·L^-1和30μmol·L^-1。DES对CYP3A4, CYP2C8,CYP2C9和CYP 2E1抑制的Dixon作图的交点都在第二象限,而Linewever-Burk作图的交点都在纵轴上,这两方面证据共同证实DES对CYP3A4, CYP2C8,CYP2C9和CYP 2E1抑制属于竞争型抑制。二次作图计算出相应的Ki值为4.4μmol·L^-1 （CYP3A4）和8.0μmol·L^-1 （CYP2C8）3.0μmol·L^-1 （CYP2C9）和5.0μmol·L-（1CYP2E1）。DES对CYP3A4, CYP2C8,CYP2C9,CYP1A2和CYP 2E1不存在基于机理的抑制。利用DES的最大血药浓度(Cmax=18.7μmol·L^-1)计算出AUC的增加值分别为4.3（CYP3A4代谢的底物）和2.3（CYP2C8代谢的底物）,6.2（CYP2C9代谢的底物）和3.7（CYP2E1代谢的底物）。结论:DES对CYP3A4, CYP2C8,CYP2C9和CYP 2E1的活性有较强的抑制作用,对CYP1A2几乎无抑制作用。所以在临床常用的剂量条件下,很容易诱导药物-药物相互作用。当DES与CYP3A4, CYP2C8,CYP2C9或CYP 2E1主要代谢的药物联用时,潜在的药物-药物相互作用应该格外注意。

全文目录

一、摘要  6-10
  （一）中文摘要  6-8
  （二）英文摘要  8-10
二、正文  10-26
  （一）前言  10-11
  （二）材料与方法  11-14
  （三）结果  14-19
  （四）讨论  19-23
  （五）结论  23-24
  （六）参考文献  24-26
三、文献综述  26-34
  （一）正文  26-32
  （二）参考文献  32-34
四、附录  34-35
五、致谢  35

体外预测己烯雌酚引起药物—药物相互作用的可能性

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