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促肾上腺皮质激素释放因子1型受体拮抗剂药效团模型构建和虚拟筛选

作　者: 叶颖达
导　师: 赵康
学　校: 天津大学
专　业: 药物化学
关键词: 促肾上腺皮质激素释放因子 拮抗剂 计算机辅助药物设计 药效团 虚拟筛选
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是下丘脑-垂体-肾上腺轴的主要调节因子,协调内分泌、自主神经系统、行为学及免疫系统等方面对应激性刺激的反应。研究表明,CRF水平的变化可以导致抑郁症状的出现,特别是一些促肾上腺皮质激素释放因子1型(CRF1)受体拮抗剂的临床前和临床实验已经证实它们具有抗抑郁和抗焦虑等作用。CRF1受体作为潜在的药物靶点正逐渐成为一个充满希望的研究目标。我们以CRF1受体为研究目标,利用药效团模型构建软件(Catalyst)构建了CRF1受体拮抗剂的定量HypoGen和定性HipHopRefine药效团模型。HypoGen模型的训练集由25个生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之间的已知CRF1受体拮抗剂组成,计算结果包括4个脂肪族疏水基团和1个芳香环。HipHopRefine药效团模型由8个高活性与4个低活性CRF1受体拮抗剂构建,含有6个空间排斥体,4个脂肪族疏水基团以及1个芳香环。我们生成的两个模型都经过广泛的测试集进行评价,验证它们可以通过与化合物进行匹配识别出已知和潜在的高活性CRF1受体拮抗剂,并能对其生物活性进行预测。在生成了药效团模型的基础上,我们对商业Maybridge-3D化合物数据库和课题组自身积累的化合物数据库进行了虚拟筛选,得到了一些具有潜在活性的化合物分子。通过对命中的化合物DYF-022-9进一步分析和修饰,我们设计出了一系列具有N-酰基-吡唑母核结构的潜在CRF1受体拮抗剂。从HypoGen模型的预测结果来看,这类化合物的预测活性已经达到或超过已有CRF1受体拮抗剂的活性水平。本文总结了在生物活性分子中对活性起重要作用的药效特征元素的空间排列形式,为拮抗剂结构的改造和虚拟筛选提供了依据,从而为设计新型拮抗剂提供了参考。

全文目录


摘要  3-4
ABSTRACT  4-7
第一章 文献综述  7-22
  1.1 促肾上腺皮质激素释放因子及其受体  7-10
    1.1.1 促肾上腺皮质激素释放因子  7-9
    1.1.2 促肾上腺皮质激素释放因子受体  9-10
    1.1.3 促肾上腺皮质激素释放因子及其受体的分布  10
  1.2 促肾上腺皮质激素释放因子受体在医药中的前景  10-12
    1.2.1 抑郁症  10-11
    1.2.2 焦虑疾病  11
    1.2.3 其它神经精神疾病  11
    1.2.4 胃肠道  11-12
    1.2.5 心血管系统  12
    1.2.6 肌肉和皮肤  12
  1.3 CRF_1受体拮抗剂的研究现状  12-15
    1.3.1 单环类  13-14
    1.3.2 双环类  14-15
    1.3.3 三环类  15
  1.4 国际上CRF受体拮抗剂临床研究现状  15-16
  1.5 计算机辅助药物设计  16-22
    1.5.1 基于配体的药物设计  17-20
    1.5.2 基于受体的药物设计  20-21
    1.5.3 计算机虚拟药物筛选  21-22
第二章 CRF_1受体拮抗剂药效团模型的构建  22-52
  2.1 Catalyst药效团模型  22-26
    2.1.1 药效团的构成  23
    2.1.2 药效团的结构特征  23-25
    2.1.3 HypoGen药效团模型  25-26
    2.1.4 HipHopRefine药效团模型  26
  2.2 材料和方法  26-32
    2.2.1 训练集的选择  27-30
    2.2.2 化合物构象分析  30-31
    2.2.3 参数设置  31-32
  2.3 结果和讨论  32-52
    2.3.1 HypoGen模型  32-45
    2.3.2 HipHopRefine模型  45-51
    2.3.3 HypoGen与HipHopRefine模型的比较  51-52
第三章 药效团数据库筛选  52-64
  3.1 数据库筛选  52-54
    3.1.1 提问结构  52-53
    3.1.2 数据库筛选过程  53-54
  3.2 材料和方法  54-56
    3.2.1 商业和内部化合物数据库筛选  54-56
    3.2.2 虚拟分子数据库  56
  3.3 结果和讨论  56-64
第四章 结论  64-65
参考文献  65-68
发表论文和参加科研情况说明  68-69
致谢  69

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学
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