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苯基哌嗪类整合素αvβ3受体拮抗剂的设计、合成及活性研究

作　者: 程刚英
导　师: 姜凤超
学　校: 华中科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 肿瘤血管生成整合素αvβ3 药效团模型 CADD 苯基哌嗪
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 38次
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内容摘要

整合素α_vβ₃受体在肿瘤组织中的新生血管内皮细胞膜有高度表达,正常组织几乎无探及,介导血管内皮细胞和肿瘤细胞的粘附,参与血管生成和肿瘤转移,在肿瘤生长中起重要作用。抑制α_vβ₃受体即能特异性抑制肿瘤血管生成,切断肿瘤营养供给以“饿死肿瘤”,达到控制肿瘤生长的同时亦能破环并遏制已经发生侵润转移的瘤块,有望攻破癌症。基于目前进入临床阶段的α_vβ₃受体拮抗剂均为大分子肽类及拟肽,本课题选择对α_vβ₃受体具有较高抑制活性的30个化合物作为训练集,利用计算机辅助药物设计软件Catalyst程序构建预测活性较好的整合素α_vβ₃受体选择性小分子拮抗剂药效团模型,根据所构建模型,通过计算机虚拟筛选、结构改造得到以苯基哌嗪为母核结构的一系列结构简单的小分子目标化合物,结合微波辐射合成法得到了15个目标产物,其中12个为未见文献报道的全新结构。利用MTT法检测化合物对人脐静脉内皮细胞株（ECV304）与人肺癌细胞株（H1299）的抑制活性。实验结果显示目标化合物对H1299和ECV304的生长均有一定的抑制作用,并呈良好梯度关系。在浓度为50μmol/L条件下,化合物ⅢB等多个化合物对ECV304细胞生长的抑制作用达60%以上。将目标化合物药理实验结果与所构建α_vβ₃受体拮抗剂药效团模型的活性预测值进行比较,发现活性作用趋势一致,说明所构建的药效团模型具有真实性及合理性,对α_vβ₃受体小分子活性拮抗剂的设计具有指导意义。

全文目录

中文摘要  5-6
Abstract  6-7
前言  7-13
第一章整合素αvβ3 受体拮抗剂的设计  13-33
  第一节概述  13-14
  第二节整合素αvβ3 受体拮抗剂药效团模型的构建  14-23
  第三节活性化合物的设计及虚拟筛选  23-27
  第四节类药性评价  27-32
  第五节讨论  32
  第六节小结  32-33
第二章目标化合物的合成及结构鉴定  33-63
  第一节目标化合物的合成  33-42
  第二节目标化合物的结构鉴定  42-57
  第三节结果及讨论  57-62
  第四节小结  62-63
第三章药理实验  63-71
  第一节实验设计  63-64
  第二节试验方法  64-66
  第三节结果  66-70
  第四节讨论及小结  70-71
第四章药效团模型验证  71-74
全文总结  74-76
参考文献  76-82
综述  82-104
  参考文献  95-104
致谢  104-105
附录1(攻读学位期间发表论文目录)  105-106
附录2(图谱)  106-142

苯基哌嗪类整合素αvβ3受体拮抗剂的设计、合成及活性研究

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