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基于“底物包膜”假说筛选新型HIV-1蛋白酶抑制剂

作　者: 缪有盼
导　师: 李爱秀
学　校: 河北医科大学
专　业: 药物化学
关键词: “底物包膜”假说 药效团 分子对接 分子动力学模拟 HIV-1蛋白酶抑制剂
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


人类免疫缺陷病毒I型(human immunodeficiency virus type I,HIV-1)编码的天冬氨酸蛋白酶是HIV-1基因组复制的关键酶之一,也是研究抗HIV/AIDS药物的一个重要靶酶。HIV-1蛋白酶主要作用于HIV-1 gag和gag-pol基因编码的长链蛋白前体,并将其切割为一系列结构蛋白(p17、p24、p7、p6、p2、p1)和功能蛋白(蛋白酶PR、逆转录酶RT、单核糖核酸酶RH和整合酶IN),这些均是HIV-1前病毒颗粒组装为成熟的、具感染力的病毒颗粒所必需的蛋白。HIV-1蛋白酶抑制剂主要抑制HIV-1蛋白酶的活性,使HIV-1在被感染的细胞中产生不成熟的不具感染性的病毒颗粒,从而达到使病毒不能正常装配、抑制HIV-1的目的。因此,HIV-1蛋白酶抑制剂的设计一直是研发抗艾滋病药物的热点。目前,经美国FDA批准上市的此类抑制剂已有10种,但是这些抑制剂多为拟肽类药物,有生物利用度低、不良反应大等缺点,尤其是容易受到HIV-1蛋白酶突变的影响,出现病毒耐药和多药交叉耐药问题,而使得现有的上市抑制剂难以再发挥其原有的药效。因此,如何研发出高效、抗病毒耐药的非肽类抑制剂,已成为当前HIV-1蛋白酶抑制剂设计的热点和难点。自1989年解析出第一个HIV-1蛋白酶晶体结构至今,蛋白数据库(protein data bank,PDB)中收录的HIV-1蛋白酶及其抑制剂复合物的结构已经超过350个。这些结构所提供的HIV-1蛋白酶和抑制剂之间的相互作用信息为基于HIV-1蛋白酶结构和底物结构的药物设计提供了很好的基础。同时,Chellappan等人在研发抗耐药性HIV-1蛋白酶抑制剂时也总结出三条路径:(一),针对野生型HIV-1蛋白酶设计出亲合力很强的抑制剂,让其在与突变型HIV-1蛋白酶作用时依然保持较强的抑制活性;(二),设计非对称、柔性抑制剂,让其在与野生型和突变型HIV-1蛋白酶作用时,通过改变自身构象达到与受体稳定结合的目的;(三),依据“底物包膜”假说设计抑制剂,使其抑制HIV-1的活性不受或很少受蛋白酶突变的影响。Darunavir是研发成功的第一个抗耐药性HIV-1蛋白酶抑制剂,它是依据增大酶-抑制剂间的亲和力思想设计成功的。“底物包膜”假说是依据药物的范德华体积与HIV-1蛋白酶氨基酸突变的出现部位之间的潜在联系设计药物,设计出的药物可以让HIV-1蛋白酶减少因药物治疗的选择性压力而产生突变,也可以不受或少受HIV-1蛋白酶突变的影响。这三条路径都为高效、抗病毒耐药的非肽类HIV-1蛋白酶抑制剂的研发提供了可行的思路。本实验基于“底物包膜”假说,力求提高药物与受体的亲和力,以现有HIV-1蛋白酶抑制剂darunavir的活性构象为模板构建药效团模型。综合应用基于配体的药物设计方法和基于靶点的药物设计方法,即采用基于药效团模型的数据库筛选方法、分子对接方法和分子动力学模拟相结合的方法,提高新先导化合物发现的命中率和速率,从中药化学数据库中筛选出结构新颖的HIV-1蛋白酶抑制剂。目的:基于“底物包膜”假说和提高药物与受体的亲和力,综合应用基于配体的药物设计方法和基于靶点的药物设计方法,从中药化学数据库中筛选出结构新颖的HIV-1蛋白酶抑制剂。方法:基于“底物包膜”假说,以现有HIV-1蛋白酶抑制剂Darunavir与蛋白酶作用时的活性构象和相互作用信息为依据,直接抽提出药效团模型并基于此药效团模型对中药化学数据库进行初筛。采用分子对接方法进一步考察筛选后的化合物与HIV-1蛋白酶结合情况及其与“底物包膜”符合程度,优先选出三个化合物Annomonicin、大麻二醇酸和去乙酰蟾蜍它灵;应用分子动力学模拟方法对这三个化合物进行动力学模拟,观察它们与蛋白酶结合的复合物在动力学模拟过程中的稳定性并计算其势能和结合自由能,综合评价筛选结果,最终确定化合物Annomonicin具有更潜在的深入研究价值。结果:以现有HIV-1蛋白酶抑制剂Darunavir与蛋白酶作用时的活性构象和相互作用信息为依据,直接抽提出药效团模型,得到五点药效团模型;基于所建药效团模型对中药化学数据库进行搜索,得到113个化合物;应用分子对接方法对初筛的化合物进行精筛,优先选出3个结果较好的化合物作为候选化合物;通过理论研究和分析,Annomonicin有更好的深入研究价值。结论:1基于“底物包膜”假说,力求提高药物与受体的亲和力,以抗耐药性HIV-1蛋白酶抑制剂Darunavir与蛋白酶作用时的活性构象和相互作用信息为依据,直接抽提出药效团模型并基于此药效团模型对数据库进行筛选,设计更合理,针对性更强。2应用分子对接和分子动力学模拟对初筛的化合物进行理论研究和分析,Annomonicin有更好的深入研究价值。3对由传统中药化合物建立的中药化学数据库进行搜索,筛选出的化合物结构新颖,突破现有的多肽类药物结构单一的限制。

全文目录


中文摘要  5-9
英文摘要  9-14
研究论文 基于“底物包膜”假说筛选新型HIV-1 蛋白酶抑制剂  14-26
  引言  14-26
第一部分 药效团模型的构建及对中药化学数据库的搜索  26-43
  前言  26-27
  材料与方法  27-31
  结果  31-32
  附图  32-38
  附表  38-39
  讨论  39-40
  小结  40-41
  参考文献  41-43
第二部分 分子对接方法筛选候选化合物  43-58
  前言  43-44
  材料与方法  44-48
  结果  48-50
  附图  50-54
  附表  54-55
  讨论  55
  小结  55-56
  参考文献  56-58
第三部分 分子动力学模拟评价筛选结果  58-69
  前言  58-59
  材料与方法  59-61
  结果  61-63
  附图  63-65
  附表  65-66
  讨论  66-67
  小结  67
  参考文献  67-69
结论  69-70
综述一 抗耐药性HIV-1 蛋白酶抑制剂的分子设计策略  70-86
综述二 抗HIV-1药物研究的最新动态  86-101
致谢  101-102
个人简历  102-103

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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