学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

昆虫和哺乳动物GABA受体同源模建及杀虫剂分子设计

作　者: 程瑾
导　师: 巨修练
学　校: 武汉工程大学
专　业: 生物化工
关键词: 人α1β2γ2型GABA受体 家蝇β3型GABA受体 同源模建 分子对接 环戊二烯抗性 苯基吡唑类化合物 药效团模型 虚拟筛选
分类号: TQ453
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 121次
引　用: 2次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）受体作为部分有机氯、锐劲特以及阿维菌素类杀虫剂的作用靶标,是目前农药研究热点之一。本论文以哺乳动物（人）和昆虫（家蝇）GABA受体为研究对象,探索苯基吡唑类化合物对昆虫GABA受体的选择性原因,进行了基于结构的药物分子设计,为开发高效、安全的杀虫剂提供理论依据。1.利用同源模建方法,以电鳐（Torpedo marmorata）烟碱乙酰胆碱受体（PDB登记号1OED,4?）为模板,构建了人α1β2γ2型和家蝇β3型GABA受体,并利用分子动力学以及拉氏图分析验证了其模型的合理性。2.对环戊二烯抗性机理进行了探讨。首先将家蝇GABAR亚基TM2区域2’丙氨酸替换为丝氨酸,然后对整个体系进行共轭梯度法优化,得到突变后的家蝇GABAR模型。分别以突变前后的家蝇受体TM2区域-1’至6’的八个氨基酸残基为中心定义结合位点,采用狄氏剂作为配体进行分子对接,发现突变后的打分从整体上明显降低。说明2’发生突变后,TM2区域-1’至6’的八个氨基酸残基构象发生了较大的改变,此构象对狄氏剂不敏感是导致昆虫产生抗性的主要原因。3.通过模拟受体-配体作用模式,发现配体（锐劲特）与家蝇GABA受体比与人GABA受体结合更加稳定,还发现了受体TM2区域的6’苏氨酸为与锐劲特相互作用的重要氨基酸残基,各亚基的6’苏氨酸易与锐劲特吡唑环的取代基产生氢键作用。通过受体-配体的作用强弱分析,阐明了锐劲特对不同受体具有选择性的原因。此外,通过药效团分析和分子对接方法,进一步探索了苯基吡唑类化合物与受体的相互作用模式,结果发现受体结合口袋大小直接决定了复合物结合强度,吡唑环上的取代基进一步影响化合物活性的差异性。苯基吡唑类化合物对人GABA受体活性较低,主要原因是人受体的结合口袋相对于骨架苯基吡唑偏小,不利于配体-受体的相互作用。4.以药效团模型的芳环中心、疏水中心、氢键受体原子、氢键给体为限制条件,进行了三维结构柔性搜寻,从LQSample和NCI2000数据库筛选了243个满足要求的化合物。将候选化合物与家蝇β3型GABAR进行分子对接及综合评价后,得到36个打分较高的化合物。将这些化合物与人α1β2γ2型GABAR对接,发现部分化合物在两个受体中有较高的选择性。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
引言  10-12
第1章 文献综述  12-31
  1.1 GABA 受体  12-18
    1.1.1 哺乳动物和昆虫的GABA 受体  12-16
    1.1.2 昆虫抗性  16-17
    1.1.3 GABA 受体研究进展  17-18
  1.2 作用于GABA 受体的杀虫剂  18-22
  1.3 药物设计  22-31
    1.3.1 同源模建  25-28
    1.3.2 分子对接  28-30
    1.3.3 虚拟筛选  30-31
第2章 计算机辅助药物设计软件与生物信息数据库  31-35
  2.1 药物设计软件  31-33
  2.2 生物信息数据库  33-35
第3章 昆虫和哺乳动物GABA 受体同源模建  35-45
  3.1 引言  35-36
  3.2 研究内容  36-38
  3.3 结果和讨论  38-45
第4章 作用于GABA 受体的药物分子设计  45-75
  4.1 昆虫对狄氏剂抗性机理研究  45-50
    4.1.1 引言  45-46
    4.1.2 研究内容  46-47
    4.1.3 结果和讨论  47-50
  4.2 锐劲特及其及衍生物与GABA 受体的作用机理  50-69
    4.2.1 引言  50-51
    4.2.2 研究内容  51-53
      4.2.2.1 分子对接  51-53
      4.2.2.2 药效团构建  53
    4.2.3 结果和讨论  53-69
      4.2.3.1 锐劲特与GABA 受体的作用机理  53-59
      4.2.3.2 乙硫虫腈与GABA 受体的作用机理  59-63
      4.2.3.3 其他锐劲特衍生物与受体的分子对接  63-66
      4.2.3.4 苯基吡唑类化合物作用模式的思考  66-69
  4.3 作用于GABA 受体的药物虚拟筛选  69-75
    4.3.1 引言  69
    4.3.2 研究内容  69-70
    4.3.3 结果和讨论  70-75
结论  75-77
参考文献  77-84
致谢  84-85
论文发表情况  85

相似论文

  1. 基于粒子群的分子对接算法,R91
  2. 药物小分子与蛋白质相互作用的光谱及分子对接研究,R96
  3. 抗人CD40单抗5C11抗原识别表位的初步研究,R392
  4. 细胞色素P450中配体进出通道和协同效应的研究,Q559.9
  5. HDAC抑制剂：LBH589类似物的设计、合成及生物活性研究,R914
  6. 药物小分子与血清白蛋白相互作用的光谱性质和分子模拟计算,R96
  7. 定量构效关系和分子对接在药物分析化学中的应用,R917
  8. HIV-1逆转录酶抑制剂的定量构效关系及分子设计研究,R512.91
  9. 以碱性聚合酶2(PB2)为靶点的抗流感病毒候选药物结合自由能计算及结合分析,R511.7
  10. 人蛋白激酶组—小分子相互作用预测,Q55
  11. 重组肺炎链球菌HMGR特性分析及抑制剂筛选,R378
  12. 氧化葡萄糖酸杆菌甘油脱氢酶的分子模拟,TQ920.1
  13. 二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1的理论研究,TQ226.31
  14. 重组柑桔绿霉菌CYP51及其突变体与杀真菌剂结合光谱测定分析,S436.66
  15. 核苷类药物与人血清白蛋白的相互作用表征及应用研究,R96
  16. 咪唑烷二酮PTP1B抑制剂研究,R914
  17. 新型拓扑异构酶I抑制剂的计算机设计、合成与抗肿瘤活性研究,R730.5
  18. 表皮生长因子受体EGFR与ErbB2的分子模拟,R917
  19. 苯基哌嗪类整合素αvβ3受体拮抗剂的设计、合成及活性研究,R96
  20. 烟碱乙酰胆碱受体的分子模拟,R741
  21. 贯叶连翘中抗抑郁成分的虚拟筛选及药理验证,R285.5

中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 农药工业 > 杀虫剂
© 2012 www.xueweilunwen.com