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新型拓扑异构酶I抑制剂的计算机设计、合成与抗肿瘤活性研究

作　者: 付小旦
导　师: 张力学
学　校: 温州大学
专　业: 有机化学
关键词: 抗肿瘤药拓扑异构酶Ⅰ抑制剂非喜树碱类三维定量构效关系计算机辅助药物设计化学合成分子对接骨架跃迁
分类号: R730.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

肿瘤是严重威胁人类健康的恶性疾病,传统的肿瘤化疗药物因其细胞毒性和耐药性等局限,对大多数实体瘤的治疗依然未能达到满意的效果。近年,伴随着拓扑替康和伊诺替康在临床上的成功,拓扑异构酶I (Topo I)已成为设计新型抗癌药物的重要靶酶。以Topo I为靶点的药物疗效高、抗瘤谱广、选择性好,然而它们也存在体内代谢不稳定、易耐药及毒副作用大等缺陷。与其相比,非喜树碱类Topo I抑制剂化学结构稳定,具有能克服喜树碱类药物缺陷的独特优点。因此,开发新型非喜树碱类Topo I抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点。本学位论文主要围绕非喜树碱类Topo I抑制剂开展了三个方面的研究工作:首先,采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),系统研究了63个茚并异喹啉酮类化合物对前列腺癌细胞DU-145增殖抑制活性的三维定量构效关系(3D-QSAR)。所建立CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.630和0.635,都具有较强的预测能力。CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了该类化合物的构效关系,为进一步结构优化以提高抗前列腺癌活性提供了重要的理论依据。第二,在上述工作基础上,采用骨架跃迁技术设计了一类全新骨架结构的茚并喹啉类化合物;设计了一条易衍生化的合成路线并优化合成工艺,得到28个全新结构的目标化合物(22-49);测试了部分目标化合物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞Colo205、人乳腺癌细胞MDA-MB-435和人肝癌细胞HepG2四株细胞的增殖抑制活性,结果发现大部分目标化合物显示出较强的抗肿瘤活性,尤其化合物22、23、27、41、45和49对四株肿瘤细胞的IC50值均在1.0μg/mL左右。第三,基于前期高通量筛选过程中发现的SM-1先导物进行了一系列分子改造;设计一条6步的合成路线并优化合成工艺,得到12个目标化合物(60-71);测试了目标化合物对常见人癌细胞的增殖抑制活性,发现化合物63、65和61对人高转移性的乳腺癌细胞系MDA-MB-435显示出较强的选择性增殖抑制活性,其IC50值分别为2.38、4.52、4.73μg/mL。本论文的研究成果为进一步开发非喜树碱类Topo I抑制剂提供了有指导价值的信息,为抗肿瘤药物开发奠定了基础。

新型拓扑异构酶I抑制剂的计算机设计、合成与抗肿瘤活性研究

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