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长春瑞滨序贯或联合卡培他滨治疗乳腺癌的临床和分子标志物研究

作　者: 顾史洋
导　师: 胡夕春；施达仁；王中华；王碧芸
学　校: 复旦大学
专　业: 肿瘤学
关键词: 长春瑞滨卡培他滨联合用药序贯用药晚期乳腺癌疗效安全性 Ⅱ期临床研究分子标志物预测因子预后因子 β-Ⅲ-tubulin 客观有效率
分类号: R737.9
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

第一部分长春瑞滨联合或序贯卡培他滨一线治疗复发转移性乳腺癌的前瞻性随机Ⅱ期临床研究目的：在既往比较联合与序贯用药的临床研究中,由于毒性的叠加,联合组的药物剂量均予以了减量,因此无法反映联合用药的疗效是否确实优于序贯用药。该研究旨在比较相同剂量下长春瑞滨联合或序贯卡培他滨一线治疗复发转移性乳腺癌的疗效和安全性；探索在相同剂量下,联合用药的疗效是否优于序贯用药。方法：采用前瞻性、单中心、随机、对照的研究方法。联合组和序贯组的药物剂量完全相同,均使用两药的常用有效剂量。联合组(A组)为长春瑞滨联合卡培他滨一线治疗复发转移性乳腺癌,化疗方案为长春瑞滨25mg／m2加入50ml生理盐水静脉推注,继之生理盐水100ml快速冲静脉,第1、第8天；卡培他滨1000mg／m2口服,每日2次,第1-14天,并在治疗全程服用维生素B6预防手足综合征等副反应。以上方案每3周重复,基线时和每2疗程后作影像学、全身体格检查、肿瘤标志物等实验室指标复查以评价疗效,直至疾病进展或者毒性不能耐受。因任一药物毒性不能耐受,可继续使用另一药物。序贯组(B组)为长春瑞滨序贯卡培他滨一线治疗复发转移性乳腺癌,化疗方案为长春瑞滨25mg／m2加入50ml生理盐水静脉推注,继之生理盐水100ml快速冲静脉,第1、第8天。以上方案每3周重复,基线时和每2疗程后作影像学、体检、肿瘤标志物等实验室指标复查以评价疗效,直至疾病进展或者毒性不能耐受,而序贯至卡培他滨1000mg／m2口服,每日2次,第1-14天,并在治疗全程服用维生素B6预防手足综合征等副反应,每3周重复,每2个疗程后作影像学、体检、肿瘤标志物等复查以评价疗效,直至疾病进展或者毒性不能耐受。不良事件的记录在每个疗程均进行。主要研究终点为无进展生存期(PFS),定义为自随机之日至任何有记录的疾病进展或任何原因引起的死亡的时间间隔。次要研究终点包括总生存(OS)、至治疗失败时间(TTF)、客观有效率(ORR)、临床获益率(CBR)和安全性。以CR+PR计算客观有效率(ORR),以CR+PR+SD≥6个月计算临床获益率(CBR)。不良事件判定和分级标准是按照NCI常见毒性分级标准第3版(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v3.0)进行。结果：2008年4月10日至2009年6月17日期间,共66例患者进入筛选,其中符合入排标准而进入研究者共60例,联合组和序贯组各30例。两组患者的基线特征均衡可比。所有入组患者均接受了至少2疗程的研究方案治疗,可评价疗效和安全性。截至2009年12月31日,联合组患者中位使用长春瑞滨6.8疗程,卡培他滨7.0疗程；序贯组患者中位使用长春瑞滨6.0疗程,卡培他滨2.8疗程。联合组客观有效率(ORR)为53.3%,临床获益率(CBR)为80.0%；序贯组总ORR为33.3%,总CBR为53.3%。联合组与序贯组之间,在ORR上并未达到统计学的显著性差异(53.3%和33.3%,P=0.118),而在CBR上,联合组显著地优于序贯组(80.0%和53.3%,P=0.028)。中位随访13.5个月后,联合组的中位PFS为7.70个月(95%可信区间为6.59-8.81个月),序贯组的中位PFS为7.23个月(95%的可信区间为4.36-10.10个月),Kaplan-Meier曲线显示,两组的PFS曲线存在交叉和重叠,Log-rank P检验无统计学上的显著性差异(P=0.436)。两组的OS事件数均太少(A组3例,B组6例),任何一组均不足以估计中位OS。两组间的总生存(OS)并未显示显著性差异(P=0.127)。在至治疗失败时间(TTF)上,联合组为5.70个月,序贯组为4.62个月,未达到统计学上的显著性差异(P=0.121)。两组患者的后续治疗情况均衡可比。序贯组与联合组比较,差异有统计学意义的不良事件包括：3-4级中性粒细胞下降(联合组83.3%,序贯组50.0%,P=0.006),所有级别乏力(联合组56.7%,序贯组30.0%,P=0.037),所有级别食欲下降(联合组53.3%,序贯组23.3%,P=0.017),上述不良事件序贯组发生率均显著低于联合组。此外,所有级别恶心／呕吐(联合组26.7%,序贯组10.0%,P=0.053)、所有级别蛋白尿(联合组10.0%,序贯组0.0%,P=0.076)和所有级别血钙降低(联合组10.0%,序贯组0.0%,P=0.076)的序贯组发生率显示出低于联合组的趋势。整个研究期间无患者因治疗相关毒性死亡。联合组和序贯组分别有46.7%和13.3%的患者因毒副反应而进行了剂量调整,有显著性差异(P=0.005),剂量调整的主要原因是白细胞和／或中性粒细胞下降。结论：联合用药在CBR和ORR上有优势,但这方面的优势并未转化为无进展生存(PFS)和总生存(OS)上的优势。尽管VNB和Xe序贯用药与联合用药使用完全相同的剂量,但联合组仍未较序贯组带来生存的优势。序贯用药较联合用药的毒副作用发生率较低,因毒副反应而调整剂量的患者比例较低,安全性较高。长春瑞滨联合或序贯卡培他滨一线治疗复发转移性乳腺癌均显示了较好的疗效和可耐受的毒副反应,均可作为晚期乳腺癌一线治疗的选择。(NCT登记号：NCT00629148)第二部分复发转移性乳腺癌疗效预测及预后相关分子标志物的研究目的：探索β-Ⅲ-tubulin与长春瑞滨治疗乳腺癌疗效的相关性及对复发转移性乳腺癌预后预测的价值。方法：患者病理组织标本以及病史资料来源于第一部分临床研究的60例患者,共收集到42例患者的病理组织蜡块。采用兔抗人β-Ⅲ-tubulin单克隆抗体,应用EnVision免疫组化二步法检测患者病理组织中β-Ⅲ-tubulin表达情况,实验操作主要步骤包括：脱蜡、抗原修复、内源性过氧化物酶的消除、抗体稀释和孵育、冲洗、显色系统显色、复染、染色结果的读片和分析、阴性对照验证结果、典型镜下图像摄影等。计分和判断方法：在放大倍率为200倍条件下,两人独立分别读取肿瘤细胞染色的强度I计分(0分：无染,肿瘤细胞胞浆未染成黄棕色；1分：弱染,肿瘤细胞胞浆呈现淡黄棕色；2分：强染,肿瘤细胞胞浆呈现深棕色)和各种染色强度的肿瘤细胞分别所占的比例PC计分(取值为0-100)。以10%的肿瘤细胞被染色作为划分阳性表达与阴性表达的界值,不少于10%的肿瘤细胞存在黄棕色染色,该病例即认为是β-Ⅲ-tubulin阳性表达,否则即为阴性表达。β-Ⅲ-tubulin表达程度计分H score=(1+I)×PC,将所有患者的Hscore排序,高于中位数者判为β-Ⅲ-tubulin高表达,低于中位数者判为β-Ⅲ-tubulin低表达。以癌旁正常组织细胞以及肿瘤间质细胞作为阴性对照。采用SPSS15.0软件包进行统计学分析。定性资料的相关性研究采用卡方检验,生存数据的单因素分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。多因素分析采用Cox回归模型(生存数据)和Logistic回归模型(定性资料)结果：所有42例患者的病理切片均染色良好。所有42例患者中,癌旁正常组织细胞以及肿瘤间质细胞β-Ⅲ-tubulin阳性表达率0%(0／42),肿瘤组织β-Ⅲ-tubulin阳性表达率81.0%(34／42),癌旁正常组织细胞／肿瘤间质细胞与肿瘤细胞间,β-Ⅲ-tubulin阳性表达率有显著性差异(P=0.001),提示β-Ⅲ-tubulin较特异地阳性表达于肿瘤细胞胞浆。存在淋巴结转移的患者以及HER2过表达的患者,β-Ⅲ-tubulin的阳性表达率较高,分别为93%(26／28)和100%(14／14)。在42例标本中,肿瘤细胞表达强度计分Hscore范围为100-295,中位H score为202.5,平均H score为201,β-Ⅲ-tubulin高表达、低表达者各21例。联合组和序贯组之间,β-Ⅲ-tubulin表达强度均衡可比(P=0.757)。单因素分析提示,β-Ⅲ-tubulin高表达或低表达未显著影响VNB的ORR(P=0.355)和CBR(P=0.707),亦未显著影响患者的PFS(P=0.794)和OS(P=0.772)。将β-Ⅲ-tubulin表达情况与主要的临床病理因素进行相关性分析提示,仅HER2过表达(IHC 3+或FISH检测HER2基因有扩增)与-Ⅲ-tubulin高表达之间存在显著相关(P=0.050),其余因子均未达到统计学的显著性差异。以Cox多因素回归模型分析治疗分组、β-Ⅲ-tubulin表达情况、内脏转移情况、无复发间期、原发灶大小、病理分级、淋巴结转移情况、ER状态、PR状态、HER2状态、月经状态和年龄是否显著影响患者PFS、OS,结果提示,仅淋巴结转移状态和PR状态显著影响PFS(根据淋巴结转移状态分层：P=0.033；根据PR状态分层：P=0.004)。将H score具体数值作为连续性变量进行单因素分析,结果提示,HER2表达情况与β-Ⅲ-tubulin表达程度仍呈显著相关(P=0.009)。VNB的客观有效率与β-Ⅲ-tubulin表达程度仍无显著相关性(P=0.069)。多因素分析结果提示,仅淋巴结转移状态和PR状态显著影响PFS。结论：癌旁正常组织／肿瘤间质与肿瘤组织间β-Ⅲ-tubulin阳性表达率有显著性差异,β-Ⅲ-tubulin较特异地高表达于肿瘤细胞胞浆,不同个体表达程度存在差异；存在淋巴结转移的患者以及HER2过表达的患者,β-Ⅲ-tubulin的阳性表达率较高。HER2表达程度与β-Ⅲ-tubulin表达程度间有显著相关性。VNB的客观有效率与β-Ⅲ-tubulin表达程度未显示出显著相关性。β-Ⅲ-tubulin高表达可能为乳腺癌预后不良的预测因子之一。

全文目录

主要缩略词表  4-5
中文摘要  5-9
英文摘要  9-13
前言  13-19
  参考文献  16-19
第一部分:长春瑞滨联合或序贯卡培他滨一线治疗复发转移性乳腺癌的前瞻性随机Ⅱ期临床研究  19-49
  研究背景  19-23
  资料和方法  23-28
  结果  28-40
  讨论  40-44
  结论  44-45
  参考文献  45-49
第二部分 :长春瑞滨序贯或联合卡培他滨治疗乳腺癌的相关分子标志物研究  49-64
  研究背景  49-51
  材料和方法  51-54
  结果  54-59
  讨论  59-61
  结论  61-62
  参考文献  62-64
附录  64-81
  附录1:文献综述  64-79
    老年乳腺癌患者的靶向药物治疗  64-70
    分子分型指导下的乳腺癌个体化治疗  70-79
  附录2:发表论文及会议交流  79-80
  附录3:大学期间成绩及获奖  80-81
致谢  81-84

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