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法莫替丁胃漂浮缓释微丸的研究

作　者: 于鹏宇
导　师: 崔福德
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 法莫替丁胃漂浮微丸挤出滚圆法流化床包衣法胃内滞留时间(GRT) 相对生物利用度
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

胃内漂浮型控释制剂是一类能延长药物在胃内滞留时间,增加药物在胃或十二指肠的吸收程度,降低毒副作用,稳定血药浓度,减少服药次数,提高临床疗效的新型制剂。通常可以制备成胃漂浮制剂的药物需要具有以下特点：①在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收；②在酸性条件下稳定,且易于在酸性下溶解吸收的药物；③胃酸分泌抑制剂；④胃部治疗药物；⑤在小肠的pH环境下溶解度低或不溶解的药物。本实验中选择的模型药物法莫替丁,作为一种胃酸分泌抑制剂,在碱性条件下不溶,在酸性条件下具有很大的溶解度,且只在胃及小肠上段吸收,因此将其制成胃漂浮制剂是很有意义的。而由于法莫替丁在胃酸中有很大的溶解度,因此同时实现制备微丸在酸中的缓释和漂浮就具有很大难度。本论文中首先采用挤出滚圆法制备了含有大量硬脂酸的轻质载药丸心,使小丸入水即漂,接着采用流化床包衣法在丸心外包上产气层和阻滞层,实现微丸的持漂和缓释,最终制得的漂浮微丸实现入水即漂,持漂达8小时以上,并能缓慢释放药物8小时。根据本研究的剂型设计目标,有两点要求必须满足：①使制备微丸在胃液中迅速起漂并能持续漂浮；②使药物从微丸中缓慢释放。实验设计中,首先采用挤出滚圆法制备载药丸芯,采用大量蜡质材料(硬脂酸),以减少载药丸芯的质量,使得载药丸心密度小于1g／cm3,实现入水即漂,在试验过程中以粉体学性质和漂浮性为指标对处方和工艺进行了筛选；采用流化床包衣法在载药丸芯表面依次包上产气层(含有NaHC03的HPMC层)和阻滞层(EudragitNE30D),使得微丸在酸中存在一段时间后,NaHC03与酸反应生成C02,而产生的C02由于外层阻滞层的阻滞而无法外泄,因此实现微丸的持漂,同时最外层的阻滞层还具有使药物缓慢释放的作用。在研究过程中,药物的体外分析方法采用紫外分光光度法,通过分别考察各处方微丸的漂浮性和体外释放性质优化处方。优化后漂浮缓释微丸的释药机理符合零级释放的机制。微丸的稳定性的影响因素试验结果表明,微丸对光照稳定,对高温、高湿不稳定；加速试验结果表明微丸经过包装后稳定性良好。法莫替丁的体内药物分析方法采用HPLC法,以家兔为模型动物进行了自制法莫替丁胃漂浮缓释微丸的体内药动学研究,并与法莫替丁普通缓释微丸(不漂浮)和法莫替丁国产片进行比较,考察了漂浮缓释微丸的药动学特征。结果表明,法莫替丁胃漂浮缓释微丸、缓释微丸(不漂浮)和国产片的T1／2分别为2.529±0.948、2.553±1.584和1.468-0.738h；Tmax依次为5.000±0、2.583±0.492和1.917±0.585 h；Cmax依次为0.297±0.094、0.140±0.023和0.397±0.148μg·mL-1。。以法莫替丁国产片为参比制剂时,自制法莫替丁胃漂浮缓释微丸的相对生物利用度为175.8±36.7%；自制法莫替丁普通缓释微丸(不漂浮)的相对生物利用度仅为49.3±25.1%。综上所述,采用挤出滚圆法和流化床包衣法制备法莫替丁胃漂浮缓释微丸,体内、体外研究均表明达到了延长药物作用时间、减少用药次数,提高生物利用度的目的。

全文目录

中文摘要  13-15
英文摘要  15-17
前言  17-26
第一章法莫替丁体外分析方法的建立  26-31
  1 原料与仪器  26
  2 药物含量测定方法的建立  26-28
    2.1 最大吸收波长的确定  26
    2.2 标准曲线的绘制  26-27
    2.3 样品溶液的稳定性  27
    2.4 回收率试验  27-28
    2.5 精密度试验  28
    2.6 含量测定方法  28
  3 体外释放度测定方法的建立  28-29
    3.1 最大吸收波长的确定  28-29
    3.2 标准曲线的制备  29
    3.3 溶液稳定性  29
    3.4 精密度试验  29
    3.5 回收率试验  29
    3.6 溶出度测定方法  29
  4 本章小结  29-31
第二章挤出—滚圆法制备法莫替丁微丸  31-51
  1. 试剂与仪器  31-32
    1.1 试剂  31
    1.2 仪器  31-32
  2. 方法与结果  32-47
    2.1 挤出滚圆法制备微丸的工艺流程  32
    2.2 微丸质量及粉体学性质的评估方法  32-35
      2.2.1 粉体学性质  32-33
      2.2.2 吸水率的测定  33-34
      2.2.3 起漂时间、持漂时间和漂浮率测定  34
      2.2.4 溶出度的考察  34
      2.2.5 DSC分析  34
      2.2.6 X-射线衍射  34-35
    2.3 挤出滚圆工艺的初步确定  35-36
      2.3.1 挤出速度  35
      2.3.2 滚圆速度  35
      2.3.3 滚圆时间  35-36
    2.4 处方因素筛选  36-43
      2.4.1 粘合剂种类及用量  36
      2.4.2 粘合剂种类的筛选  36-37
      2.4.3 粘合剂浓度的选择  37-39
      2.4.4 粘合剂用量的选择  39-40
      2.4.5 MCC与硬脂酸比例的筛选  40-41
      2.4.6 蜡质材料种类的筛选  41-43
      2.4.7 烘干时间对微丸释放的影响  43
    2.5 微丸的制备  43-47
      2.5.1 外观形态  44
      2.5.2 微丸的扫描电镜照片  44
      2.5.3 粉体学性质  44-45
      2.5.4 DSC和X-射线衍射结果  45-46
      2.5.5 制备微丸的漂浮性  46-47
      2.5.6 药物在微丸中的含量  47
  3 讨论  47-50
    3.1 挤出—滚圆工艺的优点  47
    3.2 滚圆时间的选择  47-48
    3.3 影响微丸粒径分布的因素  48
    3.4 影响微丸丸心漂浮性的因素  48-49
    3.5 法莫替丁在微丸中的存在状态  49-50
  4 本章小结  50-51
第三章法莫替丁胃漂浮缓释微丸的包衣工艺研究及其稳定性考察  51-71
  1 仪器和试药  51
    1.1 仪器  51
    1.2 试药  51
  2 方法与结果  51-67
    2.1 包衣工艺条件的考察  51-54
      2.1.1 包衣水平的测定  52
      2.1.2 微型流化床包衣机的设计原理  52
      2.1.3 流化床包衣工艺参数的选择  52-54
      2.1.4 包衣工艺的确定  54
    2.2 产气层即HPMC层包衣处方的考察  54-58
      2.2.1 HPMC包衣液的配制  54
      2.2.2 HPMC包衣层中NaHCO_3的量对药物释放的影响  54-55
      2.2.3 HPMC层中不同包衣增重对药物释放的影响  55-56
      2.2.4 HPMC层中不同浓度HPMC对药物释放的影响  56
      2.2.5 HPMC层中不同增塑剂的量对药物释放的影响  56-57
      2.2.6 HPMC层中不同滑石粉的量对药物释放的影响  57
      2.2.7 HPMC包衣液处方的确定  57-58
    2.3 阻滞层即Eudragit NE 30D包衣处方的考察  58-63
      2.3.1 包衣液的配制  58
      2.3.2 Eudragit包衣层中不同包衣增重对药物释放的影响  58-59
      2.3.3 Eudragit包衣层中不同聚合物浓度对药物释放的影响  59-60
      2.3.4 Eudragit包衣层中不同滑石粉用量对药物释放的影响  60
      2.3.5 Eudragit包衣液中SDS的加入对药物释放的影响  60-61
      2.3.6 热处理时间对药物释放的影响  61-62
      2.3.7 Eudragit包衣液处方的确定  62-63
    2.4 包衣后微丸的扫描电镜图  63-64
    2.5 微丸初步稳定性考察  64-66
      2.5.1 影响因素试验  64-65
      2.5.2 加速试验  65-66
    2.6 微丸释药机理的初步探讨  66-67
  3 讨论  67-70
    3.1 本研究的设计思路  67-68
    3.2 产气层包衣材料的选择  68
    3.3 胃漂浮微丸的漂浮能力  68-69
    3.4 药物的体外释放性质  69
    3.5 热处理时间对药物释放的影响  69
    3.6 微丸的稳定性  69-70
  4 小结  70-71
第四章法莫替丁胃漂浮缓释微丸家兔体内药动学研究  71-85
  1 仪器与试药  71-72
    1.1 仪器  71
    1.2 试药  71
    1.3 动物  71-72
  2 实验方法与结果  72-83
    2.1 体内实验方案设计  72
      2.1.1 给药方案  72
      2.1.2 样品采集与处理  72
    2.2 体内分析方法的建立  72-75
      2.2.1 色谱条件  72-73
      2.2.2 血浆样品的处理和测定  73
      2.2.3 方法专属性考察  73
      2.2.4 标准曲线的绘制  73-74
      2.2.5 方法回收率和精密度考察  74
      2.2.6 提取回收率考察  74-75
    2.3 体内血药浓度研究数据  75-77
      2.3.1 血药浓度测定结果  75-76
      2.3.2 三种制剂平均血药浓度-时间曲线  76-77
    2.4 体内数据的处理与分析  77-83
      2.4.1 药动学参数计算  77-79
      2.4.2 方差分析  79-81
      2.4.3 相对生物利用度  81-82
      2.4.4 生物等效性  82-83
  3 讨论  83-84
    3.1 三种制剂的体内药动学行为  83
    3.2 生物利用度和生物等效性  83-84
  4. 本章小结  84-85
全文结论  85-86
参考文献  86-91
致谢  91-92
攻读硕士学位期间投稿及发表论文情况  92

法莫替丁胃漂浮缓释微丸的研究

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