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盐酸巴尼地平自微乳化释药系统的研究

作　者: 何艳
导　师: 李高
学　校: 华中科技大学
专　业: 药剂学
关键词: 盐酸巴尼地平 自微乳化 伪三元相图 星点--效应面归一化法 粒径分析 相对生物利用度
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


盐酸巴尼地平(Barnidipine Hydrochloride,BN)是新型二氢吡啶类钙离子拮抗剂中第一个单一的光学异构体,该药特异性作用于细胞膜电位依赖性钙离子通道,抑制钙离子流入细胞内,选择性松弛外周冠状血管的平滑肌,具有持久、显著的降压作用,并能降低外周血管、冠状血管的阻力,增加重要器官的血流量,防止肾脏及血管高血压病变形成。BN水溶性差,透膜性好,极易被肠胃吸收,但在肠道和肝内被CYP 3A酶系广泛代谢,以致口服生物利用度低(人体内仅3%-4%)。生成的无活性代谢产物,主要经肾排泄。BN已有上市产品--和普卡?(盐酸巴尼地平缓释胶囊),由日本山之内公司研制,于1992年首次在日本上市。国内仅有BN原料药上市。BN半衰期长(t1/2为7.5-10h),达峰迅速,衰减平缓,可做成速释剂型,简化生产工艺。本文采用自微乳化技术将其制成自微乳化浓缩液,口服遇体液后可在胃肠蠕动的促使下自发形成粒径小于100nm的水包油型乳剂,提高了BN的溶出度和胃肠道粘膜的通透性,改善药物的生物利用度,降低不良反应。在处方研究中,我们首先确定了对BN溶解度最好的MCT为油相。通过MCT与表面活性剂相容性研究、表面活性剂的乳化能力考察和伪三元相图的绘制,确定了表面活性剂和助表面活性剂的种类分别为CremophorRH40和甘油。通过单因素试验,考察了油相、表面活性剂、助表面活性剂及药物对BN-SMEDDS处方乳化后乳滴粒径的影响。在此基础上,通过星点设计--效应面归一法优化了各成分的最佳比例,获得了优化处方。采用大鼠在体小肠吸收试验考察了BN-SMEDDS的透膜情况,并考察了胆汁以及微乳的粒径对吸收的影响。结果表明,BN-SMEDDS透膜性好,药物吸收较快,胆汁对BN从SMEDDS中的吸收无影响,而且粒径越小的处方,吸收越快。BN-SMEDDS优化处方经水稀释后乳滴粒径为68.0nm,分布均匀。稳定性试验中,在室温条件下,BN-SMEDDS的外观、药物含量、微乳的粒径及透光率等各项指标基本无变化,稳定性良好。最后采用高效液相法,对BN-SMEDDS大鼠体内药物动力学进行了研究。结果表明,与BN药物混悬液相比,BN-SMEDDS显著提高了药物的口服生物利用度,相对生物利用度为205.1%。

全文目录


中文摘要  7-9
Abstract  9-11
前言  11-12
第一章 BN-SMEDDS 的制剂学研究  12-31
  1 仪器和材料  12-13
  2 药物性质的研究  13-14
    2.1 盐酸巴尼地平的基本理化性质  13
    2.2 紫外吸收特征  13-14
    2.3 油水分配系数的测定  14
  3 含量分析方法的建立  14-18
    3.1 紫外分析方法  14-17
    3.2 高效液相色谱法  17-18
  4 BN-SMEDDS 基本处方的确定  18-21
    4.1 处方各成分饱和溶解度的测定  18-19
    4.2 油相的选择  19
    4.3 表面活性剂的选择  19-20
    4.4 助表面活性剂的选择  20-21
  5 影响自微乳化效率的影响因素考察  21-25
    5.1 油相含量的影响  21-22
    5.2 表面活性剂的质量分数  22-23
    5.3 助表面活性剂的质量分数  23-24
    5.4 药物的影响  24-25
  6 星点设计-效应面归一法优化处方  25-28
    6.1 星点设计  25-26
    6.2 模型拟合  26
    6.3 效应面优化和估测  26-27
    6.4 优化处方的验证  27-28
  7 饱和溶解度的确定  28
  8 讨论  28-30
  9 本章小结  30-31
第二章 BN-SMEDDS 的理化性质和初步稳定性研究  31-35
  1 仪器  31
  2 BN-SMEDDS 理化性质研究  31-32
  3 BN-SMEDDS 化学稳定性研究  32-34
    3.1 考察项目  32-33
    3.2 试验方案设计  33
    3.3 试验结果  33-34
  4 讨论  34-35
  5 本章小结  35
第三章 BN-SMEDDS 大鼠在体小肠吸收动力学研究  35-42
  1 仪器与试药  35-36
  2 试验方法  36-40
    2.1 Kreb-Ringer 营养液的配制  36
    2.2 BN-SMEDDS 在空白肠循环液中的稳定性研究  36
    2.3 BN-SMEDDS 小肠灌流供试品溶液  36
    2.4 HPLC 测定方法的建立  36-38
    2.5 大鼠在体小肠吸收试验  38-40
  3 数据处理  40
  4 试验结果  40-41
    4.1 胆汁对药物吸收的影响  40
    4.2 乳滴粒径对药物吸收的影响  40-41
  5 讨论  41-42
  6 本章小结  42
第四章 BN-SMEDDS 大鼠体内药物动力学研究  42-51
  1 仪器与试药  42-43
  2 体内分析方法的建立  43-46
    2.1 色谱条件  43
    2.2 对照贮备液及内标溶液配制  43
    2.3 血浆样品处理与测定  43
    2.4 生物样品方法专属性考察  43-44
    2.5 HPLC 标准曲线与线性范围考察  44
    2.6 回收率及精密度考察  44
    2.7 相对回收率试验与精密度  44-45
    2.8 BN 血浆样品的稳定性  45-46
  3 大鼠体内药物动力学研究  46-49
    3.1 给药方案  46
    3.2 分析方法  46
    3.3 试验数据  46-49
    3.4 相对生物利用度  49
  4 讨论  49-50
  5 本章小结  50-51
全文结论  51-52
参考文献  52-56
综述  56-64
  参考文献  61-64
致谢  64

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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