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美沙拉嗪结肠定位释药微丸的研究

作　者: 安峰
导　师: 程刚
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 美沙拉嗪 pH依赖型结肠定位释药微丸 挤出-滚圆法 流化床包衣 Eudragit? L100 Eudragit? S100 中心复合设计 生物利用度
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要


口服结肠定位释药系统（oral colon-specific drug delivery system，OCDDS）是通过适当的方法，使药物避免在胃、十二指肠、空肠、和回肠前端释放，而当药物达到人体回盲部后释放而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统。口服结肠定位给药系统与其他释药系统相比有其独特的优越性。本文以美沙拉嗪为模型药物，Eudragit（?）L100和Eudragit（?）S100为膜材，利用挤出滚圆机和微型流化床包衣机，成功制备了具有pH依赖特性的结肠定位释药包衣微丸。建立了美沙拉嗪包衣微丸的HPLC和UV的体内外分析方法，方法专属性强，准确度高，符合实验要求。本试验采用挤出-滚圆法，以微晶纤维素作为稀释剂制备了美沙拉嗪包衣微丸的丸芯。微丸的质量主要通过收率、粒径和粒径分布、堆密度、表面形态和圆整度、脆碎度为考察指标，本实验考察了不同工艺因素对微丸质量的影响，以及美沙拉嗪包衣微丸的丸芯处方中各因素对微丸质量的影响。对包衣材料，包衣膜厚度，增塑剂、抗粘剂、抗静电剂等影响美沙拉嗪包衣微丸释药的因素进行了考察，结果显示：Eudragit（?）L100与Eudragit（?）S100的混合比例，衣膜厚度是影响美沙拉嗪定位释药微丸在不同pH值介质中释药速率的主要因素。采用中心复合设计对包衣处方进行优化，得出了包衣液处方的最优区域。通过对美沙拉嗪结肠定位包衣微丸的释放度数据进行拟合，以Hixson-Crowell模型和First order模型拟合的方程相关性最好，证明包衣微丸的释放过程为扩散和溶蚀协同作用的过程。初步稳定性试验结果显示，美沙拉嗪结肠定位包衣微丸对光、热均较稳定，但包衣微丸有一定的吸湿吸性，会受湿度的影响，因此应注意在阴凉干燥处避光保存；预计美沙拉嗪结肠定位包衣微丸的有效期可达两年。以市售缓释制剂为参比，对自制结肠定位释药微丸进行了单剂量家犬体内药物动力学研究，结果表明，受试制剂与参比制剂的血药浓度．时间曲线下面积AUC0～t分别为31.37±4.48和30.68±4.19（μg×h／mL），最大血药浓度Cmax分别为5.69±1.71和5.61±0.96（μg／mL），达峰时间Tmax分别为4.50±1.05和3.50±1.38（h），受试制剂与市售参比制剂的相对生物利用度为102.6±9.51％。根据药物动力学实验研究结果，可以初步判断自制结肠定位释药包衣微丸能够初步实现实验预期设计的目的。采用逆卷积分法进行了体内外相关性研究，结果表明，体内外试验的相关性良好。

全文目录


中文摘要  10-12
英文摘要  12-14
药品、材料和仪器  14-16
前言  16-20
第一章 美沙拉嗪结肠定位释药微丸处方前研究  20-28
  1.1 美沙拉嗪体外分析方法的建立  20-27
    1.1.1 美沙拉嗪结肠定位释药微丸含量测定方法  20-23
    1.1.2 美沙拉嗪结肠定位释药微丸释放度测定方法  23-27
  1.2 美沙拉嗪的基本理化性质  27
  1.3 美沙拉嗪在不同介质中的平衡溶解度  27
  1.4 讨论与小结  27-28
第二章 挤出滚圆法制备美沙拉嗪微丸的研究  28-41
  2.1 美沙拉嗪微丸的制备  28-29
    2.1.1 挤出-滚圆法制备微丸的工艺流程  28-29
    2.1.2.美沙拉嗪微丸的制备工艺  29
  2.2 微丸粉体学性质的质量评价  29-30
    2.2.1 表面形态和圆整度  29
    2.2.2 休止角  29-30
    2.2.3 堆密度  30
    2.2.4 脆碎度  30
    2.2.5 粒径分布和目标收率  30
  2.3 制备美沙拉嗪微丸的工艺因素考察  30-39
    2.3.1 工艺单因素考察  30-35
    2.3.2 处方单因素考察  35-37
    2.3.3 工艺重现性试验  37-38
    2.3.4 微丸形态学表征  38-39
  2.4 讨论与小结  39-41
第三章 美沙拉嗪结肠定位释药包衣微丸的研究  41-57
  3.1 微型流化床包衣机的设计原理  41
  3.2 包衣工艺参数的考察  41-43
    3.2.1 投料量与流化床鼓风流量的选择  41-42
    3.2.2 喷枪喷气压力的选择  42
    3.2.3 喷液速度的选择  42
    3.2.4 包衣温度的选择  42-43
  3.3 聚合物水分散体包衣液成膜过程  43
  3.4 包衣处方的因素考察  43-48
    3.4.1 包衣材料种类及比例的选择  43-45
    3.4.2 包衣水平的选择  45-46
    3.4.3 增塑剂种类和用量的选择  46-47
    3.4.4 抗粘剂的种类和用量的选择  47-48
    3.4.5 抗静电剂用量的选择  48
    3.4.6 包衣液浓度的选择  48
  3.5 包衣处方的优化筛选  48-53
    3.5.1 实验设计与安排  48-50
    3.5.2 数据处理与处方优化  50-52
    3.5.3 优化处方的确证  52-53
  3.6 影响包衣微丸释放的因素考察  53-55
    3.6.1 释放度测定方法的考察  53
    3.6.2 转篮转速的考察  53-54
    3.6.2 不同pH释放介质的考察  54-55
  3.7 讨论和小结  55-57
第四章 美沙拉嗪结肠定位释药微丸的稳定性及释放机理研究  57-66
  4.1 美沙拉嗪结肠定位释药微丸的初步稳定性考察  57-61
    4.1.1 检查项目  57
    4.1.2 影响因素试验  57-60
    4.1.3 加速试验  60-61
  4.2 包衣微丸释药机理的探讨  61-62
    4.2.1 释药理论  61-62
    4.2.1 包衣微丸释药机理的探讨  62
  4.3 讨论与小结  62-66
第五章 美沙拉嗪结肠定位释药微丸的犬体内药物动力学研究  66-78
  5.1 美沙拉嗪体内分析方法的建立  66-70
    5.1.1 色谱条件  66
    5.1.2 贮备液的配制  66
    5.1.3 血浆样品的处理  66-67
    5.1.4 方法专属性考察  67-68
    5.1.5 标准曲线的制备  68
    5.1.6 提取回收率试验  68-69
    5.1.7 方法回收率试验  69
    5.1.8 方法精密度  69-70
  5.2 体内药物动力学研究  70-75
    5.2.1 药品  70
    5.2.2 给药方案与血样采集  70
    5.2.3 血药浓度数据  70-72
    5.2.4 药物动力学参数  72-73
    5.2.5 相对生物利用度  73-74
    5.2.6 统计分析法评价  74-75
  5.3 体内外相关性研究(IVIVC)  75-77
    5.3.1 原理及计算方法  76-77
    5.3.2 逆卷积分法计算体内外相关性结果  77
  5.4 讨论与小结  77-78
全文结论  78-79
参考文献  79-81
附录  81-82
致谢  82-83
发表论文  83-84

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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