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吡咯并嘧啶-5，7-二酮及芳基取代苯甲酸类化合物的合成及其应用研究

作　者: 王海波
导　师: 谢扬
学　校: 南方医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 聚集诱导发光多组分反应吡咯并嘧啶荧光量子产 HIV gp41 HIV进入抑制剂
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

第一部分：多取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物合成及其荧光性质研究背景：大多数有机荧光分子在稀溶液中都具有很好的发光性能,但在浓溶液中或固态时,发光减弱甚至消失,这一现象被称为聚集诱导猝灭效应(aggregation caused quenching, ACQ),极大地限制了这些荧光分子的应用范围。2001年,唐本忠等率先发现了硅杂环戊二烯(Silole)具有不同于普通有机荧光分子的特性,即在稀溶液时不发光,而在聚集态或固态时呈现很强的荧光发射。他将这一现象命名为聚集诱导发光效应(aggregation-induced emission, AIE),并认为聚集态下的分子内旋转受限(restriction of intra-molecular rotation, RIR)是产生AIE的主要原因,即当分子之间的规整聚集增强彼此相互作用时,限制了芳香环的内旋转,从而降低了其非辐射能量转移,使荧光发射得以增强。在应用方面,自发现聚集诱导发光效应以来,科学家们已经在多个方面成功将其应用,主要集中在：实现对金属离子、阴离子、生物蛋白的识别；制备的纳米颗粒或电解质应用于生物体内成像、结构分析、生物检测等。本课题组通过多组分(multicomponent reactions, MCRs)一锅法合成了多取代四氢嘧啶类化合物,具有较强的聚集诱导发光性质,其荧光量子产率最高可达到93%。本课题组已将其成功应用于金属离子检测,表面活性剂检测等方面,另外在蛋白检测方面的应用研究正在进行中。本论文是在前期研究的基础上,合成了具有新颖结构的多取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物,同样也具有较好的AIE性质,本文对其合成条件进行了优化,合成了一系列类似物,并对其荧光性质进行了初步测试。方法：以丁炔二羧酸二甲酯(DMAD)、甲醛、取代胺、取代醛为原料,L-脯氨酸为催化剂,采用多组分合成方法合成取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物。在探索反应初期,采取的是五组分一步法合成五取代的吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物。虽然能得到最终产物,但产率较低,而在监测反应过程中,分离得到吡咯衍生物中间体(即化合物4)。最终分成两步,先合成吡咯衍生物中间体(即化合物4),第二步再与不同胺和醛,三组分反应合成得到五取代的吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物。实验过程中,分别依次探讨催化剂、溶剂、反应温度、反应时间及反应物比例对产率的影响。六取代的吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物的合成同样是以吡咯衍生物(化合物4)作为中间体,与不同的胺和甲醛、苯甲醛四组分反应合成得到。荧光性质方面测试从两类化合物各挑选出一个典型化合物进行荧光性质的测定,五取代化合物7ha和六取代化合物9a,它们在不同的乙醇/水比例混合溶液中,荧光强度也相应变化。结果：(1)得到吡咯衍生物中间体(即化合物4),共11个化合物。第二步再与甲醛、不同胺一锅法得到最终产物,共26个化合物。(2)六取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物合成是在第二步时加入了苯甲醛,减少了甲醛的比例,四组分一锅法合成得到最终产物,共7个化合物。(3)对比可知六取代化合物9a的AIE特性明显强于五取代,其中六取代化合物9a的相对荧光量子产率可达到37%。结论：(1)从26个五取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物看出,该多组分反应的产率均较高,在75%-91%之间,并且合成简便,原料便宜,反应经济性和可行性较好。取代基团上来看,R1、R2基团分别都均有芳香基团和脂肪基团。总的来说,在R1基团固定的情况下,R2不管是吸电子还是推电子基取代,对产率的影响都不大。从两个可以取代位点来看,上述26个化合物已包含芳香基团、脂肪基团取代。化合物的种类较多,取代基丰富,并且产率可观,该多组分反应已经足以满足化合物的多样性和复杂性。(2)从7个六取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物看出,R1基团有苯基、对氟苯基、对溴苯基,R2基团主要是苄基和甲基,还有一个噻吩乙基,R3为苯基。从产率上来看,基本上在30～50%之间,明显低于五取代类化合物。可能是由于甲醛与苯甲醛存在竞争,而甲醛相对于苯甲醛更加容易反应,使得六取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物产率下降。(3)两类化合物均具有聚集诱导发光性质,六取代化合物荧光性质更强。第二部分：以HIV gp41为靶点的芳基取代苯甲酸类化合物合成及活性研究研究背景：我国现有艾滋病病毒感染者约70万人,其中艾滋病病人8万例。根据世界卫生组织统计,目前我国艾滋病病毒感染者占总人口的比例虽然很低,但感染人数在亚洲位居第二位,在全球居第十四位。疫苗应是艾滋病防治最好的手段,但二十多年来,还没有一个HIV疫苗的临床方案被证明是有效的。在今后相当长的一段时期内,有效的HIV疫苗恐难有重大突破。因此,发现安全有效利用率高的抗艾滋病药物,依然是当前艾滋病预防和治疗的重点方向。迄今为止,已有三大类26种抗HIV药物被美国FDA批准用于临床,分别是逆转录酶抑制剂,蛋白酶抑制剂和HIV进入抑制剂。前两类药物易诱导HIV耐药性突变,而且对人体有较大的毒副作用,导致越来越多的艾滋病患者无法持续地接受抗HIV药物的治疗。而HIV进入抑制剂,尽管目前仅有Fuzeon和Maraviroc两种,但它们对耐受前两类抗HIV药物的病毒依然有效,并可组成更多的“鸡尾酒”方案,用于艾滋病的治疗。因此,开发新的阻止病毒进入融合的第三类抗HIV药物已经成为目前抗艾滋病药物研究的热点。由于进入抑制剂是作用在HIV感染的早期阶段,能够阻止HIV与靶细胞的融合,因此被认为在艾滋病的防治上具有更好的应用前景。Fuzeon的作用靶点为HIV gp41,是gp41衍生的36个氨基酸组成的多肽,在体内易水解,用药量大,治疗费用昂贵。因此,近年来研究热点集中在能否发现小分子的HIV进入抑制剂,用于艾滋病的治疗。在以HIV gp41为作用靶点的小分子抑制剂研究方面,Jiang等人首次报道了两个含吡咯烷取代的苯甲酸类化合物,NB-2和NB-64,它们能抑制gp41六螺旋束核心结构(6-HB)的形成,因此具有一定的抗HIV活性。然而,NB-2、NB-64相对分子质量较小,分子结构成药性差,只能作为先导化合物。以NB-2和NB-64为先导物,科学家也做了一些结构改造工作,以期发现新的小分子HIV进入抑制剂。Teixeira, Liu, Wang等分别以N取代吡咯或苯并吡咯为母核；Meanwell和Zhou等分别以吲哚环为母核,设计合成了一系列化合物,均有不同程度的抑制HIV病毒复制的作用,活性在微摩尔级。研究发现,分子结构中的羧酸官能团是活性必需基团,经Docking软件模拟,羧基可能与gp41中的K574的残基形成盐桥。方法：本实验以艾滋病病毒(HIV) gp41为作用靶点,其中关键中间体14的制备是以溴代物与硼酸酯为原料,通过钯催化的Suzuki-Miyaura偶连反应,形成C-C键的结合,使两个芳环或芳杂环连接。反应过程中由于用到了钯催化剂,因此需要通氮气保护。目标化合物16的合成,以中间体14与取代罗丹宁15为原料,哌啶作催化剂,乙醇作溶剂,通过Knoevenagel缩合反应合成,产率为40%-56%。通过条件优化,合成了12个化合物,用于抗HIV活性筛选。ELISA法检测其抑制HIV gp41六螺旋束形成的活性。荧光素酶法检测化合物抗HIV活性。结果：化合物结构经NMRMS得到确认,活性实验结果表明,所合成的12个化合物中有5个化合物(16b、16c、16d、16e、16g)在较低浓度(25μmol/L)时具有抑制HIV gp41六螺旋束形成的活性,抑制率为29%～79%。抗HIV-1SF33病毒复制的活性实验表明,这5个化合物均有不同程度抑制HIV-1SF33病毒复制的活性,其中16d的IC5o为20μmol/L。结论：因此,本文以NB-2和NB-64为先导物,引入含羧基取代的芳环或芳杂环,使目标化合物更具有成药性,合成的化合物抗HIV-1SF33病毒的活性在微摩尔级。我们将继续对这一系列化合物进行更详细的构效关系研究,寻找更好的取代基,获得更为有效的化合物。

全文目录

摘要  3-8
ABSTRACT  8-16
第一部分多取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物合成及其荧光性质  16-58
  第一章前言  16-25
    1 聚集诱导发光(aggregation-induced emission,AIE)  16-20
    2 多组分反应  20-25
  第二章五取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类合成、条件优化与结果讨论  25-46
    2.1 实验材料  25
    2.2 合成路线设计与选择  25-26
    2.3 五取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物条件优化、合成结果及其表征  26-45
    2.4 本章小结  45-46
  第三章六取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类合成与结果讨论  46-54
    3.1 反应路线的设计  46-47
    3.2 四组分反应过程及其结构  47-50
    3.3 化合物9a的结构解析  50-53
    3.4 本章小结  53-54
  第四章化合物荧光性质测定  54-58
    4.1 化合物7ha荧光性质测定  54-55
    4.2 化合物9a的荧光性质测定及相对荧光量子产率计算  55-56
    4.3 六取代啦略并喷唆5，7-二丽类化合物光学性质  56-57
    4.4 本章小结  57-58
第二部分以HIVgp41为靶点的芳基取代苯甲酸类化合物合成及活性研究  58-75
  第一章前言  58-66
    1.1 抗HIV药物研究回顾  59-60
    1.2 逆转录酶抑制剂  60
    1.3 蛋白酶抑制剂  60-61
    1.4 整合酶抑制剂  61
    1.5 进入抑制剂  61-66
  第二章芳基苯甲酸类化合物的设计、合成及活性研究  66-73
    2.1 合成路线  66-67
    2.2 结果与讨论  67-73
  第三章实验部分  73-75
    3.1 实验仪器与试剂  73
    3.2 芳基取代苯甲酸类化合物合成步骤  73
    3.3 生物活性检测方法  73-75
参考文献  75-79
附录  79-112
  附录一：五取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物的谱图  79-105
  附录二：六取代吡咯并嘧啶-5,7-二酮类化合物的谱图  105-112
本文总结及其展望  112-113
攻读学位期间成果  113-114
致谢  114-116

吡咯并嘧啶-5，7-二酮及芳基取代苯甲酸类化合物的合成及其应用研究

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