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从莽草酸出发合成井冈霉醇胺和一些手性环氧中间体以及氯化铜促进的肟与腙再生成醛酮的方法研究

作　者: 全娜
导　师: 施小新
学　校: 华东理工大学
专　业: 制药工程与技术
关键词: 莽草酸 (+)-Valiolamine (-)-l-epi-Valiolamine 环氧中间体肟腙水解
分类号: TQ460.1
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

本文由下面三部分构成：(1)第一部分描述了从莽草酸出发合成糖苷酶抑制剂井冈霉醇胺(+)-valiolamine及其差向异构体(-)-1-epi-valiolamine:从莽草酸出发,经过成酯反应,以97%的收率得到莽草酸乙酯I-B-2,它与SOCl2在DMF溶液中反应,由于莽草酸乙酯I-B-2的3位羟基活性较高,能被氯取代,而4、5位的羟基则被甲酰化,以91%的收率,立体专一性地得到3位氯代产物I-B-3；莽草酸乙酯I-B-2与苯甲醛反应形成缩醛I-B-21后经NBS开环(两步一锅法),以90%的收率得到溴代产物I-B-22。I-B-3与I-B-22都可以在碱的作用下,脱去保护基,分子内取代,得到3、4位环氧化合物I-B-4。化合物I-B-4经过甲磺酰化后得到I-B-5,它在三氟醋酸与水混合溶液中,会发生环氧开环反应,以93%的收率单一地得到二醇化合物I-B-6。此化合物在醋酸存在下与叠氮钠在DMSO中反应,会经过一个SN2反应机理,以83%的收率得到叠氮取代化合物I-B-7a,其5位的构型发生转化；而在乙醇溶液中,会先发生分子内取代反应得到环氧化合物,接着环氧被叠氮基开环,以84%的收率得到化合物1-B-7b,其5位的构型保持不变。接着在I-B-7a和I-B-7b的烯丙位羟基用T3DPS基团保护,并还原酯基,再用乙酰基保护其它羟基后得到化合物I-B-9a和I-B-9b。I-B-9a和I-B-9b的双键经RuCl3/NaIO4作用双羟化后得到多羟基化合物1-B-10a和I-B-10b,最后脱去保护基并用Pd/C还原叠氮基成胺基,就合成了井冈霉醇胺(+)-valiolamine I-A-1及其差向异构体(-)-1-epi-valiolamine I-A-4。从莽草酸出发,分别经过十二步,最终以35%的总收率得到了化合物I-A-1,并以30%的总收率得到化合物1-A-4。(2)第二部分描述了从莽草酸出发合成四个重要手性环氧中间体(H-A-1、Ⅱ-A-2、Ⅱ-A-3、 Ⅱ-A-4):(a)莽草酸成甲酯后,利用二氯亚砜保护莽草酸甲酯3、4位羟基,得到环状亚硫酸酯II-B-1,把其5位羟基甲磺酰化后,以96%的收率得到化合物11-B-2,在碳酸钾的作用下,脱去其亚硫酸酯,分子内取代,以90%的收率合成了环氧化合物II-A-1；(b)用酸脱去化合物II-B-2上的亚硫酸酯后,以95%的收率得到二羟基化合物II-B-7,利用其烯丙位位阻小的特性,选择性地把3位羟磺酰化,以86%的收率得到化合物II-B-8,它在BzOH/Et3N (3:2)作用下,3位以上的OTs基团被OBz基团取代,构型发生翻转,以85%的收率得到化合物II-B-9,最后在碱的作用下脱去苯甲酰基,分子内取代,以93%的收率得到环氧化合物II-A-2。(c)化合物II-B-1的5位羟基苯甲酰化得到化合物11-B-1１,用酸脱去亚硫酸酯后得到二羟基化合物II-B-12,经双甲磺酰化反应,得到化合物II-B-13,利用其烯丙位的高活性,在AcOH和DBU的混合物(3：1)的作用下,化合物II-B-133位的OMs基团被OAc基团取代,以86%的收率得到化合物11-B-14,它在碱的作用下脱去乙酰基和苯甲酰基,分子内取代,以90%的收率得到环氧化合物II-A-3。(d)化合物II-B-12的3位位阻小,选择性地用对氯苯甲酰氯对II-B-12的3位羟基进行酰化,以88%的收率得到化合物II-B-18,其4位上的羟基经甲烷磺酰化得到化合物II-B-19,在碱的作用下,脱去保护基,分子内成环,以90%的收率合成了环氧化合物II-A-4。总之,以莽草酸为原料,经过四步反应,以79%的总收率得到环氧化合物11-A-1,经过七步反应,分别以56%、64%、65%的总收率得到脱水莽草酸甲酯类手性环氧化合物Ⅱ-A-2、Ⅱ-A-3、Ⅱ-A-4。(3)第三部分描述了氯化铜使肟、腙转化为羰基化合物的绿色化学方法：研究了不同取代的肟、腙在各种铜盐催化下,于不同溶剂中进行水解,生成相应的羰基化合物的方法。其中最佳条件是在二当量氯化铜的作用下,于乙腈和水(4：1)的混合溶剂中回流。不取代的肟、腙经水解以85-98%的收率得到相应的羰基化合物。此方法对各种敏感基团(含硫基团、醛基等)没有影响,反应条件温和、收率高,后处理简单。且反应中的氯化铜经回收后能继续循环利用,符合绿色化学概念。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-13
第一章从莽草酸出发全合成(+)-Valiolamine及(-)-1-epi-Valiolamine  13-76
  1.1 研究背景  13-34
    1.1.1 糖苷酶及其抑制剂应用简介  13-20
    1.1.2 Valiolamine文献合成  20-34
  1.2 (+)-Valiolamine及(-)-1-epi-Valiolamine的全合成  34-59
    1.2.1 合成路线设计  34-35
    1.2.2 莽草酸简介  35-38
    1.2.3 反合成分析  38-39
    1.2.4 合成结果与讨论  39-59
  1.3 实验部分  59-75
    1.3.1 实验仪器  59
    1.3.2 化合物的制备  59-75
  1.4 本章小结  75-76
    1.4.1 结论  75
    1.4.2 展望  75-76
第二章从莽草酸出发合成一些手性环氧中间体  76-114
  2.1 环氧化合物的用途及文献合成  76-90
    2.1.1 脱水莽草酸甲酯类环氧化合物的结构与用途  76-84
    2.1.2 环氧化合物的文献合成  84-90
  2.2 环氧化合物的合成  90-100
    2.2.1 合成路线设计  90
    2.2.2 环氧化合物Ⅱ-A-1的合成  90-93
    2.2.3 环氧化合物Ⅱ-A-2的合成  93-95
    2.2.4 环氧化合物Ⅱ-A-3的合成  95-97
    2.2.5 环氧化合物Ⅱ-A-4的合成  97-98
    2.2.6 关于手性醇翻转的讨论  98-100
  2.3 实验部分  100-113
    2.3.1 实验仪器  100
    2.3.2 化合物的制备  100-113
  2.4 本章小结  113-114
    2.4.1 结论  113
    2.4.2 展望  113-114
第三章氯化铜促进肟、腙再生成醛酮的绿色方法研究  114-138
  3.1 前言  114-127
    3.1.1 肟、腙及羰基化合物简介  114-118
    3.1.2 脱肟基方法简介  118-125
    3.1.3 去腙基方法简介  125-127
  3.2 肟与腙的水解实验结果与讨论  127-132
    3.2.1 CuCl_2·2H_2O促进肟水解  127-130
    3.2.2 CuCl_2·2H_2O促进的腙水解  130-132
  3.3 实验部分  132-137
    3.3.1 实验仪器  132
    3.3.2 化合物的制备  132-137
  3.4 本章小结  137-138
第四章全文总结  138-142
  4.1 (+)-Valiolamine及(-)-1-epi-Valiolamine的全合成  138-139
  4.2 四个环氧化合物的合成  139-140
  4.3 氯化铜促进肟、腙再生成醛酮的方法  140-142
参考文献  142-155
致谢  155-156
附录一  156-162
附录二  162-164
附录三  164-165
附录四  165

从莽草酸出发合成井冈霉醇胺和一些手性环氧中间体以及氯化铜促进的肟与腙再生成醛酮的方法研究

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