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氯代芳烃的高效Suzuki交叉偶联反应研究

作　者: 陈晓峰
导　师: 邹刚
学　校: 华东理工大学
专　业: 有机化学
关键词: 氯代芳烃 Suzuki偶联高阶芳基硼二芳基硼酸 N-杂环卡宾三芳基膦
分类号: TQ203
类　型: 博士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

Suzuki偶联反应具有环境友好,对水和多种有机官能团兼容性好,反应条件温和等优点,已经成为目前形成联芳结构的最重要的方法之一。自发现以来,Suzuki偶联反应的催化体系,亲电组分的适用范围和在精细有机化学品合成中的应用都取得了巨大的进步。然而,Suzuki偶联在亲核组分方面目前还主要依赖于价格昂贵的芳基硼酸及其衍生物。与芳基硼酸相比,二芳基硼酸和四芳基硼酸盐等高阶芳基硼化合物虽然具有芳基硼酸的大多数优点,如无毒、对环境友好等,而且原子经济性更高,制备条件更温和,但是目前却很少被用于氯代芳烃的Suzuki交叉偶联。本论文开展了廉价易得的氯代芳烃与原子经济性更高和合成工艺更简单的二芳基硼酸等高阶芳基硼试剂的Suzuki偶联反应研究,主要包括N-杂环卡宾／亚磷酸酯协同支持的钯络合物催化的氯代芳烃与高阶芳基硼的交叉偶联反应,小位阻、富电子的三芳基膦支持的镍络合物催化氯代芳烃与高阶芳基硼的Suzuki偶联反应和立体非对称的N-杂环卡宾钯络合物的设计、合成及其在氯代芳烃选择性Suzuki偶联反应中的催化性能三个部分。论文第一部分,我们首先采用一锅法从卤代芳烃、镁和三烷基硼酸酯制备二芳基硼酸,利用乙醇胺络合纯化技术,获得了一种实用的制备二芳基硼酸的工艺。然后通过催化体系筛选发展了一种大位阻N-杂环卡宾б-供体和亚磷酸酯π-受体协同支持的钯络合物催化体系,实现了氯代芳烃与二芳基硼酸的高效Suzuki偶联反应。其中强6-供体N,N’-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑(IPr)卡宾和强π-受体亚磷酸三苯酯(P(OPh)3)与醋酸钯原位组成的催化体系Pd(OAc)2/IPr/P(OPh)3效率最高。在tBuOH为溶剂,K3PO4·3H2O为碱的条件下,该体系催化去活化的氯代芳烃与二芳基硼酸偶联仅需1mol%Pd/IPr/P(OPh)3催化剂用量；催化活化的氯代芳烃与二芳基硼酸偶联,催化剂用量可以进一步下降至0.5mol%；而催化溴代芳烃的偶联仅需0.01m01%的钯催化剂用量就可以获得90%以上收率的产物。利用该催化体系,我们发展了一个沙坦类药物的重要中间体沙坦联苯的合成工艺。在0.2mo1%的Pd/IPr/P(OPh)3催化下,以1当量的K3PO4·3H2O为碱,叔丁醇为溶剂,2-氯苯腈与二-(4-甲基苯基)硼酸回流反应16h,可得到95-97%收率的沙坦联苯。最后,以四苯硼钠与对氯苯乙酮为模板反应,初步探索了N-杂环卡宾与亚磷酸酯的协同支持的钯催化体系催化四芳基硼酸盐与氯代芳烃的Suzuki偶联,发现在催化体系中加入催化量的MgCl2·6H2O有助于提高反应收率。在优化条件下,催化剂用量为0.5mol%Pd,10mol%MgCl2·6H2O时,过量的四苯硼钠与对氯苯乙酮的偶联收率为45%左右：而在同样的条件下,对氯苯乙酮过量时交叉偶联产物的收率可以达到79%。这些结果为进一步发展采用廉价易得、原子经济性高的四芳基硼盐与氯代芳烃的高效Suzuki偶联积累了基础。论文第二部分,我们发展了三芳基膦支持的经济实用的镍络合物催化的二芳基硼酸与氯代芳烃的Suzuki偶联反应。以甲苯为溶剂,K3PO4·3H2O为碱的条件下,由小位阻、富电子的三-(对甲氧基苯基)膦((4-MeOPh)3P)支持的镍催化体系NiCl2[(4-MeOPh)3P32/2(4-MeOPh)3P可以高效催化二芳基硼酸与氯代芳烃的Suzuki偶联反应。被吸电子基团活化的氯代芳烃与各类二芳基硼酸的偶联反应在0.5-1.5mo1%催化剂用量下目标产物收率最高可达98%。而对含供电子官能团的去活化氯代芳烃通过增加催化剂用量至2mo1%也可以实现产率良好的偶联。在0.2mol规模上,以膦／镍体系为催化剂发展了一个经济实用的沙坦联苯合成工艺：在甲苯为溶剂,K3PO4·3H2O为碱的条件下,以1.5mo1%的NiCl2[(4-MeOPh)3P]2/2(4-MeOPh)3P为催化剂,2-氯苯腈与二-(4-甲基苯基)硼酸偶联以95-97%收率得到沙坦联苯。在采用膦／镍催化体系的工艺中,催化剂成本只有相应的钯催化体系的约10%左右。我们还采用该催化体系以四苯硼钠与对氯苯乙酮偶联为模板反应,探索了四芳基硼酸盐与氯代芳烃的Suzuki偶联。使用3mol%NiCl2(PPh3)2/2PPh3为催化剂,过量的四苯硼钠与对氯苯乙酮的偶联能得到55%收率的交叉偶联产物；而在对氯苯乙酮过量时偶联产物的收率可以达到77%。论文第三部分,设计并合成了一系列立体非对称的N-杂环卡宾钯络合物,并进行了晶体结构和催化性能考察。首先设计并合成了咪唑盐、三氮唑盐和苯并咪唑盐三个系列的N-杂环卡宾前体季铵盐,再与氧化银反应形成卡宾银络合物,然后通过金属转移的方法获得了一系列非对称N-杂环卡宾钯络合物,并对其中代表性的6个络合物进行了X-射线结构分析。虽然与对称的大位阻N-杂环卡宾络合物在晶体结构参数上没有明显差别,但是非对称单N-杂环卡宾钯络合物在去活化的氯代芳烃的Suzuki偶联中的催化活性很低,而在活化的氯代芳烃的Suzuki偶联中有较高的催化活性,该结果显示在反应体系中主要钯物种可能是以活性较低的双卡宾络合物存在的。以苯硼酸与对氯苯乙酮的交叉偶联为模板,考察了这些立体非对称的N-杂环卡宾钯络合物催化活化的氯代芳烃与芳基硼酸的Suzuki偶联反应的性能。通过对反应体系中溶剂、碱、配体、钯源等条件的筛选,发现N-甲基-N’-(2,6-二异丙基苯基)苯并咪唑卡宾支持的钯络合物无论原位形成还是合成分离再使用,在催化时均有较好的催化效果,在0.5mol%Pd催化剂用量下,苯硼酸分别与对氯苯乙酮和邻硝基氯苯反应,偶联产物的收率可以达到95%和93%。在优化的条件下,将这一催化体系应用于邻硝基氯苯与对氯苯硼酸的选择性Suzuki偶联,以76-82%收率合成了新型农药啶酰菌胺关键中间体2’-硝基-4-氯联苯。为进一步发展经济环保的啶酰菌胺合成工艺积累了基础。在合成三氮唑类N-杂环卡宾配体前体的过程中,我们发现质子离子液体能够显著促进1,3,4-嗯二唑与胺进行开环／关环串联反应形成多取代1,2,4-三氮唑。在[PyH]+CF3COO-的作用下,大位阻的芳胺化合物可以与1,3,4-嗯二唑反应顺利得到多取代1,2,4-三氮唑,解决了单一酸或碱催化时大位阻芳胺无法与1,3,4-嗯二唑反应的问题。在[PyH]+CH3COO-的作用下,碱性较强的烷基胺也可以与1,3,4-嗯二二唑反应得到多取代1,2,4-三氮唑,为用途广泛的多取代1,2,4-三氮唑的合成提供了一条有效的途径。基于酸碱协同催化,我们对质子离子促进1,3,4-嗯二唑与胺进行开环／关环串联反应形成多取代1,2,4-三氮唑的过程进行了解释。

全文目录

摘要  5-8
Abstract  8-13
第一章前言  13-44
  1.1 过渡金属催化的碳-碳交叉偶联反应  13-16
  1.2 Suzuki偶联的研究进展  16-43
    1.2.1 钯催化的Suzuki偶联反应  16-27
    1.2.2 镍催化的Suzuki偶联反应  27-35
    1.2.3 Suzuki偶联中有机硼组分的扩展  35-43
  1.3 立题  43-44
第二章 N-杂环卡宾与亚磷酸酯协同支持的钯催化高阶芳基硼与氯代芳烃的Suzuki偶联  44-57
  2.1 引言  44
  2.2 钯催化二芳基硼酸与氯代芳烃的Suzuki偶联  44-52
    2.2.1 二芳基硼酸制备  44-45
    2.2.2 钯催化二芳基硼酸与氯代芳烃的Suzuki偶联催化体系的构建  45-48
    2.2.3 钯催化二芳基硼酸与氯代芳烃Suzuki偶联底物的扩展  48-50
    2.2.4 基于二芳基硼酸Suzuki偶联反应的沙坦联苯合成工艺研究  50-52
  2.3 N-杂环卡宾-钯催化四苯硼钠与氯代芳烃的Suzuki偶联探索  52-56
  2.4 本章小结  56-57
第三章富电子小位阻三芳基膦支持的镍催化的高阶芳基硼与氯代芳烃的Suzuki偶联  57-72
  3.1 引言  57-58
  3.2 镍催化二芳基硼酸与氯代芳烃的Suzuki偶联  58-68
    3.2.1 镍催化二芳基硼酸与氯代芳烃Suzuki偶联的催化体系的构建  58-63
    3.2.2 镍催化二芳基硼酸与氯代芳烃Suzuki偶联的底物扩展  63-67
    3.2.3 三芳基膦镍催化沙坦联苯合成工艺开发  67-68
  3.3 三芳基膦镍催化的四苯硼钠与氯代芳烃的Suzuki偶联探索  68-70
  3.4 本章小结  70-72
第四章一些非对称N-杂环卡宾支持的钯络合物的合成与结构及其在Suzuki偶联反应中的催化性能研究  72-112
  4.1 引言  72-73
  4.2 N-杂环卡宾前体季铵盐的合成  73-83
    4.2.1 N-杂环卡宾前体季铵盐的合成途径  73-79
    4.2.2 非对称 N-杂环卡宾前体季铵盐的合成  79-83
  4.3 非对称1,2,4-三氮唑类 N-杂环卡宾前体盐的合成  83-92
    4.3.1 质子离子液体促进的1,2,4-三氮唑的合成  84-91
    4.3.2 非对称1,2,4-三氮唑盐的合成  91-92
  4.4 非对称 N-杂环卡宾钯络合物的合成及结构研究  92-103
    4.4.1 N-杂环卡宾钯络合物的合成方法  92-94
    4.4.2 非对称 N-杂环卡宾钯络合物的合成  94-103
  4.5 非对称 N-杂环卡宾钯络合物催化Suzuki偶联反应研究  103-110
    4.5.1 对氯苯乙酮与苯硼酸之间的Suzuki偶联反应  104-107
    4.5.2 邻硝基氯苯与芳基硼酸之间的Suzuki的偶联反应  107-110
  4.6 本章小结  110-112
全文总结  112-114
实验部分  114-149
参考文献  149-173
致谢  173-174
博士期间发表论文情况  174

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