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Desmosdumotin C芳香A环衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性评价

作　者: 舒彦松
导　师: 吴久鸿
学　校: 安徽医科大学
专　业: 药理学
关键词: 毛叶假鹰爪素C 衍生物化学合成构效关系抗肿瘤
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

癌症是一种严重威胁人类健康的疾病。近20年来，我国癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。据国家癌症中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》的数据显示，中国每年新确诊癌症患者约为312万例，平均每天8550人确诊为癌症，平均每分钟就有6人确诊为癌症。全国癌症死亡率为180.53/10万，每年因癌症死亡病例达270万例。我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7至8人中有1人因癌症死亡。由于现有抗肿瘤药的严重副作用，及近年来出现的耐药性的增长，这都给抗肿瘤药的使用和研发带来了机遇与挑战。在本研究中，我们报道了抗肿瘤先导化合物Desmosdumotin C的新系列衍生物的设计、合成及初步抗肿瘤活性评价。以2,4,6-三羟基苯乙酮为起始原料，首先和磺酰氯反应，接着与碘甲烷反应得到甲醚化中间产物，最后一步与各种芳香醛及杂环醛反应得到最终目标产物，共合成出21个化合物，其中19个目标产物。中间体有：1-(3-氯-2,4,6-三羟基苯基)乙酮[1-(3-chloro-2,4,6-trihydroxyphenyl)ethanone]，1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)乙酮[1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)ethanone]。合成的目标产物有：(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-en-1-one](1)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenyl)prop-2-en-1-one](2)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-异丙基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-isopropylphenyl)prop-2-en-1-one](3)，(E)-1-3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2,3-二氟苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2,3-difluorophenyl)prop-2-en-1-one](4)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氟苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one](5)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3–(3,4-二溴苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,4-dibromophenyl)prop-2-en-1-one](6)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-nitrophenyl)prop-2-en-1-one](7)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-en-1-one](8)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2,5-二氟苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2,5-difluorophenyl)prop-2-en-1-one](9)，(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-3-(4-bromophenyl)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one](10)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-氯苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-chlorophenyl)prop-2-en-1-one](11)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3–(3,4-二氯苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)prop-2-en-1-one](12)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-en-1-one](13)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(pyridin-2-yl)prop-2-en-1-one](14)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one](15)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one](16)，(E)-3-(-9-蒽基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮[(E)-3-(anthracen-9-yl)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one](17)，(E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(-2-萘基)-2-丙烯-1-酮[(E)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one](18)，(E)-3-(5-溴-2-呋喃基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮[(E)-3-(5-bromofuran-2-yl)-1-(3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one](19)，其中19个目标产物均未见文献报道的新化合物。选取人急性早幼粒细胞性白血病细胞株(HL-60)、人肺腺癌细胞株(A549)、人前列腺癌细胞株（DU-145）、人口腔上皮癌细胞株（KB）、人结肠癌细胞株（HCT-8）、人肝癌细胞株(HEPG-2)作为抗肿瘤增殖抑制活性评价模型，对19个目标产物进行了活性评价，其中3个目标产物抗肿瘤活性高于先导化合物，10个化合物与先导化合物相当，在此基础上进行了初步构效关系分析：A环保留苯环结构，C-3位引入原子是药效团，B环引入-CF3基团，及B环替换为呋喃环，对于先导化合物的活性增长有利。

全文目录

缩略语表  7-9
中文摘要  9-12
abstract  12-15
第一章课题背景和立题依据  15-30
  1.1 抗肿瘤天然药物简介  15-16
  1.2 番荔枝科植物抗肿瘤活性成分研究进展  16-17
  1.3 毛叶假鹰爪素(Desmosdumotins)的研究进展  17-30
    1.3.1 毛叶假鹰爪素系列化合物的结构特点  18
    1.3.2 毛叶假鹰爪素的抗肿瘤活性研究  18-19
    1.3.3 Des-C 以及衍生物化学合成的研究  19-20
    1.3.4 Des-C 的结构修饰与初步构效关系研究  20-27
    1.3.5 Des-C 及其衍生物的抗肿瘤作用机制研究  27-30
第二章目标化合物设计与合成  30-52
  2.1 论文选题与研究工作  30-34
    2.1.1 论文选题  30-31
    2.1.2 论文研究工作  31-34
  2.2 试剂与仪器  34-35
    2.2.1 试剂  34
    2.2.2 试剂处理  34-35
    2.2.3 仪器  35
  2.3 Des-C 衍生物逆合成分析及合成路线设计  35-37
  2.4 实验部分及化合物结构解析  37-51
    2.4.1 1-(3-氯-2,4,6-三羟基苯基)乙酮的合成  37
    2.4.2 1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)乙酮的合成  37-38
    2.4.3 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氯苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（1）  38-39
    2.4.4 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（2）  39
    2.4.5 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-异丙基苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（3）  39-40
    2.4.6 (E)-1-3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2,3-二氟苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（4）  40-41
    2.4.7 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氟苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（5）  41
    2.4.8 (E)-1-(3 -氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3 –(3,4-二溴苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（6）  41-42
    2.4.9 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（7）  42-43
    2.4.10 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（8）  43
    2.4.11 (E)-1-(3-氯-2,6 -二羟基-4-甲氧基苯基)-3 –(2,5-二氟苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（9）  43-44
    2.4.12 (E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（10）  44-45
    2.4.13 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-氯苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（11）  45
    2.4.14 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3 –(3,4-二氯苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（12）  45-46
    2.4.15 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（13）  46-47
    2.4.16 (E)-1- (3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-( -2-吡啶基) -2-丙烯-1-酮的合成（14）  47
    2.4.17 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-( -3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮的合成（15）  47-48
    2.4.18 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-( -4-吡啶基) -2-丙烯-1-酮的合成（16）  48-49
    2.4.19 (E) -3-( -9-蒽基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成（17）  49
    2.4.20 (E)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)-3-( -2-萘基) -2-丙烯-1-酮的合成（18）  49-50
    2.4.21 (E)-3-(5-溴-2-呋喃基)-1-(3-氯-2,6-二羟基-4-甲氧基苯基) -2-丙烯-1-酮的合成（19）  50-51
  2.5 讨论  51-52
第三章 Des-C 衍生物的活性评价与构效关系  52-57
  3.1 Des-C 衍生物的抗肿瘤活性实验  52
  3.2 实验原理  52
  3.3 实验材料  52-55
    3.3.1 试验方法  53-54
    3.3.2 结果与讨论  54-55
  3.4 构效关系初步分析  55-57
第四章结论与展望  57-60
  4.1 结论  57-59
  4.2 展望  59-60
参考文献  60-65
致谢  65-66
个人简历  66-68
附图  68-98
发表文章  98-107

Desmosdumotin C芳香A环衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性评价

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