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特发性低促性腺型性腺功能减退症的基因突变检测、临床分析和治疗

作　者: 云馨
导　师: 高久春
学　校: 吉林大学
专　业: 细胞生物学
关键词: 特发性低促性腺激素型性腺功能减退症 Kallmann综合征 KAL1基因 FGFR1基因基因突变
分类号: R588
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

特发性低促性腺型性腺功能减退症（Idiopathic HypogonadotropicHypogonadism，IHH）是一种罕见的先天性疾病，该病性腺功能减退是由于胚胎期促性腺激素释放激素（GnRH）神经元迁移异常所致的GnRH缺乏所引起，临床表现为青春期发育延迟，成年不育，还可出现其他非生殖性病变如骨质疏松、肾脏发育不全和心血管疾病等。已知致病基因十余种，遗传形式可以是X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。通过治疗手段患者可能恢复未发育的生理特征。通过检测IHH患者的KAL1与FGFR1基因突变和对突变患者进行家系分析，探讨本病的遗传特点，同时对患者治疗结果进行回顾性分析，在临床诊治过程中为判断预后和遗传咨询提供重要依据。研究方法：本文研究对象为2009年6月-2011年9月来自吉林大学临床医院就诊的96例男性特发性低促性腺激素型性腺功能减退症患者。另收集80例正常男性为对照组，来自正常生育的男性志愿者。对研究对象进行病史采集，包括问卷调查、体格检查等。检测研究对象血清生殖激素水平和染色体核型，并运用聚合酶链式反应-单链构象多态性（PCR-SSCP）结合直接测序技术分析KAL1与FGFR1基因突变情况。在征求患者本人及家人同意后，收集可能携带致病基因的患者家属样本进行检测。研究对象中50例患者接受绒毛膜促性腺激素（HCG）、人绝经期促性腺激素（HMG）及十一酸睾丸酮连续两年联合治疗，通过睾丸体积、血生殖激素水平变化以及精液变化，来判定促性腺激索治疗和雄激素替代治疗效果。研究结果：96例患者经KAL1基因突变检测后，发现2例移码突变，1例无义突变，在80例正常对照中未发现异常。3例突变分别为c.1886₁887delTT，c.1270C>T，c.279₂80delAG。以上3例均为KS患者，突变率为3.1﹪（3/96），KS突变率为7.3﹪（3/41）。96例患者经FGFR1基因突变检测后，发现3例错义突变，在80例正常对照中未发现异常。3例突变分别为c.569G>C， c.709G>A， c.346G>A。以上3例均为杂合性突变，突变率为3.1﹪（3/96），其中KS患者2例，KS突变率为4.8﹪（2/41），nIHH患者1例，nIHH突变率为1.8﹪（1/55）。对6组家系成员进行KAL1和FGFR1基因筛查，发现家系1中，先证者母亲的KAL1基因第13外显子存在杂合性移码突变（c.1886₁887delTT，p.L629fs），其表舅的KAL1基因第13外显子存在移码突变（c.1886₁887delTT，p.L629fs），其兄长的KAL1基因第13外显子存在移码突变（c.1886₁887delTT，p.L629fs）；家系2中，先证者母亲的KAL1基因第9外显子存在杂合性点突变（c.1270C>T，p.R424X）；家系3中，先证者母亲的KAL1基因第3外显子存在杂合性移码突变（c.279₂80delAG，p.G94fs）；患者4-6家系中均未发现基因突变。IHH经治疗患者共50例，其中nIHH患者30例，KS患者20例，均获随访。nIHH患者治疗和KS患者经24个月的连续治疗后，各项性腺功能指标与治疗前结果相比较，差异均有统计学意义。研究结论：1．Y染色体多态不是引起KS患者临床表现的直接原因。2．检测到KAL1和FGFR1基因突变率低于国内外文献的报道。3．收集并分析了KAL1突变的3组家系，根据其遗传谱系，推测患者及其家系成员中具有的相同基因突变来自于共同的母系祖先。IHH或KS的旁系亲属若具有性腺功能减退症状，提示应尽早考虑进行基因突变检测以便临床诊断。4．3组FGFR1突变研究，未发现KAL1基因和FGFR1基因的突变，提示临床上绝大多数FGFR1基因突变的IHH患者为散发型,家族遗传可能仅为少数。5．对IHH患者治疗24个月时，患者生殖激素水平和第二性征等特征会发生显著改善，提示IHH患者应重视早期治疗，并且第一疗程至少应达到24个月，有助于预后。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-12
英文缩略词表  12-13
第1章引言  13-15
第2章文献综述  15-26
  2.1 Kallmann 综合征  15-16
  2.2 病因及发病机制  16-17
  2.3 临床表现  17
  2.4 鉴别诊断  17-18
    2.4.1 与 Turner 综合征的鉴别  17-18
    2.4.2 与 Klinefelter 综合征的鉴别  18
    2.4.3 与下丘脑病变引起的其他低促性腺激素综合征相鉴别  18
  2.5 IHH／KS 基因研究进展  18-24
    2.5.1 KAL1 基因  18-20
    2.5.2 成纤维细胞生长因子受体 1 基因  20-21
    2.5.3 成纤维细胞生长因子 8 基因  21
    2.5.4 前动力蛋白 2 基因和前动力蛋白受体 2 基因  21-22
    2.5.5 色素域解旋酶 DNA 结合蛋白 7 基因  22
    2.5.6 与 KS 相关的其他基因  22-23
    2.5.7 双重基因突变  23-24
  2.6 治疗  24
  2.7 展望  24-26
第3章材料与方法  26-35
  3.1 研究对象  26
  3.2 患者信息收集  26-27
    3.2.1 问卷调查  26
    3.2.2 体格检查  26-27
  3.3 血清生殖激素检测  27
  3.4 染色体核型分析检测  27
  3.5 基因突变检测  27-33
    3.5.1 DNA 提取  29
    3.5.2 PCR 扩增及琼脂糖电泳分析  29-33
    3.5.3 SSCP 银染分析  33
    3.5.4 外显子测序  33
  3.6 家系分析  33-34
  3.7 治疗方法  34
  3.8 统计方法  34-35
第4章结果  35-53
  4.1 研究对象临床表现  35
  4.2 血清生殖激素检测  35
  4.3 染色体核型分析检测  35-36
  4.4 基因突变筛查  36-44
    4.4.1 KAL1 基因突变筛查结果  36-40
    4.4.2 FGFR1 基因突变筛查结果  40-44
  4.5 家系分析  44-50
  4.6 治疗结果  50-53
    4.6.1 治疗后血清生殖激素检测结果  50-51
    4.6.2 治疗后精液常规检测结果  51
    4.6.3 治疗后睾丸总体积检测结果  51-53
第5章讨论  53-59
  5.1 染色体核型  53-54
  5.2 KAL1 基因  54-55
  5.3 FGFR1 基因  55-56
  5.4 IHH 遗传家系  56
  5.5 治疗  56-59
第6章结论  59-60
参考文献  60-67
在学期间已发或待发表论文  67-68
导师及作者简介  68-69
致谢  69

特发性低促性腺型性腺功能减退症的基因突变检测、临床分析和治疗

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