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阿苯达唑固分体微球及壳聚糖纳米粒的研制

作　者: 王晓青
导　师: 张学农
学　校: 苏州大学
专　业: 药剂学
关键词: ABZ-PEG6000-SD 壳聚糖微球 ABZ-CS-NPs 裸鼠荧光成像靶向性药动学
分类号: TQ460.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目的：本文以阿苯达唑-PEG6000固体分散体（ABZ-PEG6000-SD,ASD）为前体药物，制备阿苯达唑固体分散体微球；同时以阿苯达唑（Albendazole，ABZ）为模型药物，泊洛沙姆Po188为助溶剂，制备阿苯达唑壳聚糖纳米粒（ABZ-CS-NPs）。针对ABZ-CS-NPs，建立高效液相色谱(HPLC)法测定生物样品中原料药和代谢物的药物浓度，荧光标记壳聚糖在裸鼠体内荧光成像验证纳米粒的肝靶向性，初步药效学考察纳米粒的肝靶向治疗效果，旨在研究在体内的吸收、分布、和代谢，以期达到较强的肝靶向性，为其进一步研究与临床开发应用提供科学依据。方法：(1)熔融法制备阿苯达唑-PEG6000固体分散体，将其作为中间剂型，采用乳化-交联法制备阿苯达唑-PEG6000固体分散体壳聚糖微球(ASD-CS-MS)，单因素筛选和正交设计优化制备工艺；电镜、红外、粉末X射线衍射技术对微球进行质量表征；动态透析法探究微球的体外释放特性。(2)以壳聚糖为载体，采用离子交联-乳化溶剂挥发法制备阿苯达唑壳聚糖纳米粒，考察乳化剂泊洛沙姆188的含量、TPP用量、搅拌速度、药载比、温度，冰醋酸用量对纳米粒粒径及分布、包封率、载药量的影响，通过单因素和均匀设计优化纳米粒的处方工艺；透射电镜观察纳米粒的表面形态；动态激光粒度测定仪测定纳米粒平均粒径与粒度分布；HPLC测定所制备纳米粒制剂的包封率和载药量；以2%乳糖为冻干保护剂，真空冷冻干燥法制备其冻干粉末制剂，考察冻干后对纳米胶体的粒径分布、电镜下外观和包载率的影响。(3) cy7荧光素标记CS，以cy7-CS为载体制备纳米粒，将空白荧光壳聚糖组和荧光壳聚糖纳米粒组给药后，在特定时间点观察药物及载体在裸鼠体内的分布和代谢，初步评估纳米粒在动物体内的分布情况。(4)以实验室自制阿苯达唑混悬液为参比制剂，两组SD大鼠分别给予ABZ-CS-Nps和ABZ混悬液，采用液-液萃取法处理生物样品，甲苯咪唑(mebendazole, MBZ)为内标，RP-HPLC法测定ABZ和ABZSX血药浓度，以药动学参数(AUC, AUQ, Cmax, Tmax)为评价指标，采用3P97软件计算药动学参数。(5)超声引导经皮穿刺和开腹注射接种泡球蚴组织，建立动物模型，将80只有肝脏病变的肝泡状棘球蚴模型大鼠随机分为每组20只，分四组不同给药途径给药，观察各组病理组织学改变。结果：(1)扫描电镜照片显示微球形态圆整，粒径分布均匀，平均粒径约(210±8)μm，且大小在100-300μm内的微球占总数60%以上；红外、X-ray衍射均证明药物吸收峰均消失或转移，药物包载其中；微球流动性较好，粉体学性质考察结果符合要求；微球在0.1mol·L-1HCl、醋酸盐(pH3.5)和PBS (pH7.4)中的释放均遵循Higuchi方程。(2)采用优化工艺制备的纳米粒平均粒径(157.82.82)nm，载药量(13.380.44)%，包封率(79.570.96)%；透射电镜照片显示纳米粒外观圆整，粒径分布均匀；纳米粒胶体释放行为体现出显著的缓释特性和pH敏感性：释放行为符合Higuchi方程，pH越低越有利于纳米粒的释放。冻干后的纳米粒呈多孔白色絮状物，吸湿性强，可复溶为具有淡蓝色乳光的纳米粒溶液，平均粒径可达200nm左右。(3)裸鼠荧光实验表明，同等剂量下，空白组荧光素除少量在肝部代谢外全身弥散，而含药纳米粒组荧光显影主要集中分布在肝脏上，显示出纳米粒较好的肝靶向性。(4)经3P97软件拟合，阿苯达唑和阿苯达唑亚枫血药浓度在大鼠体内药代动力学均符合口服吸收二室模型，与参比试剂相比，其相对生物利用度分别为146.05%和222.15%，CL(s)(P0.05)降低，AUC、tmax、T1/2增大，且MRT明显延长(P<0.05)。(5)与模型组相比，三种给药途径均对棘球蚴病均具有较好治疗效果，经门静脉注射阿苯达唑纳米球后，病理变化较口服及静脉注射给药明显，抗包虫病治疗作用较好。结论：本法制备微球工艺稳定，中间剂型显著提高了原料药的溶出速率，所制微球与原料药相比，释放程度显著提高，同时具有显著的缓释效果。ABZ-CS-NPs粒径均匀，形态良好，在体外具有缓释特性和pH敏感性，显著提高了原料药的生物利用度，延长了ABZ和ABZSX的作用时间，显示出良好的肝靶向性。研究结果显示，这种新型肝靶向纳米药物输送系统具有良好的开发应用前景。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-11
引言  11-18
第一章阿苯达唑-PEG6000 固分体微球的研制  18-36
  仪器与试药  18-19
  方法与结果  19-34
    一、阿苯达唑含量测定方法的建立  19-21
      1. 标准曲线的制备  19-20
      2. 测定波长的确定  20
      3. 回收率的测定  20-21
      4. 精密度和重现性试验  21
    二、阿苯达唑-PEG6000 固体分散体的制备及质量评价  21-24
      1. 制备方法  21
      2. 平衡溶解度的测定  21-22
      3. 阿苯达唑-PEG6000 固体分散体的表征  22-24
    三、阿苯达唑 PEG-6000 壳聚糖微球的制备与质量评价  24-33
      1. 微球的制备及工艺优化  24-27
      2. 微球的质量评价  27-33
    四、微球的体外释放考察  33-34
  本章小结  34-36
第二章阿苯达唑壳聚糖纳米粒的研制  36-51
  仪器与试药  36-37
  方法与结果  37-49
    一、纳米粒制备方法筛选  37-38
    二、阿苯达唑的含量测定  38-39
      1. 色谱条件  38
      2. 标准曲线的建立  38-39
      3. 回收率的测定  39
      4. 精密度和重现性试验  39
      5. 稳定性试验  39
    三、纳米粒的制备与工艺优化  39-42
      1. 制备方法  39-40
      2. 均匀设计优化  40-42
    四、纳米粒质量评价  42-44
      1. 透射电镜观察  42
      2. 粒径大小及分布  42-43
      3. 红外光谱测试  43-44
      4. 载药量和包封率的测定  44
    五、纳米胶体体外释放  44-46
    六、载药纳米粒冻干粉针的制备  46-49
      1. 纳米粒溶液的浓缩  46
      2. 冻干保护剂的粗筛选  46-47
      3. 冻干后纳米粒表征  47-49
  本章小结  49-51
第三章荧光标记小动物成像  51-56
  仪器与试药  51-52
  方法与结果  52-55
    一、荧光标记壳聚糖的合成  52-53
      1. 合成步骤  52
      2. 吸收光谱的测定  52-53
    二、标记效率的测定  53
    三、裸鼠实时荧光成像  53-55
  本章小结  55-56
第四章阿苯达唑壳聚糖纳米粒大鼠体内药动学研究  56-66
  仪器与试药  56-57
  方法与结果  57-64
    一、阿苯达唑及其代谢物大鼠体内血药浓度测定方法的建立  57-60
      1. 色谱条件  57
      2. 对照品溶液的配制  57-58
      3. 血浆样品的处理  58
      4. 方法专属性考察  58-59
      5. 标准曲线的制备  59-60
      6. 方法回收率和精密度  60
    二、大鼠体内药动学研究  60-64
      1. 试验设计  60-61
      2. 药物浓度-时间曲线  61
      3. ABZ 和 ABZSX 在大鼠体内模型拟合  61-64
  本章小结  64-66
第五章阿苯达唑纳米粒治疗大鼠肝包虫病的病理学观察  66-71
  材料与仪器  66-67
  方法与结果  67-70
    一、动物模型的建立  67-68
      1. 动物模型的制备  67
      2. 给药方式及方法  67-68
    二、病理形态学观察  68-70
  本章小结  70-71
全文总结  71-73
参考文献  73-77
攻读学位期间发表的论文  77-78
致谢  78-79

阿苯达唑固分体微球及壳聚糖纳米粒的研制

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