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新型肽脱甲酰基酶抑制剂和（R）-3-哌啶乙酰乙酯的合成研究

作　者: 马海坤
导　师: 胡文浩
学　校: 华东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 新型肽脱甲酰基酶抑制剂耐药菌 4-亚甲基脯氨酸药物设计及合成 (R)-3-哌啶乙酸乙酯药物中间体合成方法
分类号: O621.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

发现并应用抗生素,是人类的一大革命,从此人类有了可以同死神进行抗争的一大武器。然而随着抗生素的广泛应用甚至滥用,细菌的耐药性问题越来越突出,目前已经有相当多的细菌对抗生素产生了耐药性。肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂是一类基于新的作用靶点的抗菌药物。细菌合成蛋白的过程中有甲硫氨酸甲酰化和脱甲酰化的过程,而人体正常的合成蛋白过程中没有这一过程。PDF抑制剂就是通过抑制PDF酶在这一过程中的脱甲酰基的作用,从而选择性抑制细菌合成蛋白的过程。我们基于由Vicuron和Novartis合作开发的LBM415为模板,主要设计含4-亚甲基脯氨酸结构的新型PDF抑制剂,并提出了新的合成路线,合成了一系列的该类化合物,并进行了一些体外活性测试,显示出良好的活性。其中编号2301的化合物的体外抗菌活性比现在市场上主要应用的抗生素的活性还要好。另外,改变脯氨酸结构之后,合成了含顺式4-氟和4-甲基脯氨酸的PDF抑制剂,相关的活性测试正在进行中。对于PDF抑制剂的部分片段的合成进行了比较深入的研究,提出了比较好的合成方法,有部分合成路线已经可以进行放大反应。(R)-3-哌啶乙酸乙酯是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体,主要用于合成神经性疾病的药物。我们设计了一种(R)-3-哌啶乙酸乙酯的工艺合成方法,以工业上廉价的3-吡啶乙酸盐酸盐为原料,通过四步反应,高收率的合成了该物质。另外,(S)-3-哌啶乙酸乙酯也能通过同样的方法制得。

全文目录

摘要  6-7
Abstract  7-9
第一部分新型肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂的合成研究  9-70
  第一章：前言  9-17
    1.1 PDF抑制剂的发现及作用机制介绍  10-11
    1.2 PDF抑制剂发展过程与现状介绍  11-17
  第二章含4-亚甲基脯氨酸结构的PDF抑制剂及抗菌活性  17-27
    2.1 含4-亚甲基脯氨酸结构的PDF抑制剂的设计  17-19
    2.2 含4-亚甲基脯氨酸结构的PDF抑制剂的合成路线研究  19-23
    2.3 含4-亚甲基脯氨酸结构的PDF酶抑制剂的活性测试  23-26
    2.4 本章小结  26-27
  第三章其它新型肽脱甲酰基酶抑制剂的合成  27-31
  第四章 PDF酶抑制剂的片段合成研究  31-33
  实验部分  33-51
  参考文献和谱图  51-70
第二部分 (R)-3-哌啶乙酸乙酯的合成  70-90
  第一章：前言  70-74
  第二章：研究背景  74
  第三章：合成路线设计  74-78
  第四章：结果与讨论  78-83
  第五章：实验部分  83-86
    本章小结  85-86
  参考文献和谱图  86-90
致谢  90

新型肽脱甲酰基酶抑制剂和（R）-3-哌啶乙酰乙酯的合成研究

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