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厄洛替尼及其中间体的合成工艺研究

作　者: 郑志刚
导　师: 李艳妮；黄汉忠
学　校: 天津大学
专　业: 制药工程
关键词: 厄洛替尼表皮生长因子受体抑制剂 3-乙炔苯胺合成方法
分类号: TQ463.54
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

厄洛替尼(Erlotinib)是由OSI、Genetech和Roche共同开发的一种表皮生长因子受体抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor,EGFR-TKI)。现在临床上主要用于非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)和胰腺癌的治疗。本文根据文献资料确定了6步反应合成厄洛替尼的方法:由3,4-二羟基苯甲酸乙酯和2-氯乙基甲基醚烷基化得到3,4-二-(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯(1);经过硝化、铁粉还原并成盐制得2-氨基-4,5-二-(2-甲氧乙氧)-苯甲酸乙酯盐酸盐(3);(3)与甲酰胺环合得到6,7-二-(2-甲氧乙氧)-4(3H)-喹唑啉酮(4);以POCl3为氯化剂,N,N-二甲基苯胺为催化剂进行氯代反应得到4-氯-6,7-二-(2-甲氧乙氧)-喹唑啉(5);最后,化合物(5)与3-乙炔苯胺在N2保护下反应得到厄洛替尼的盐酸盐。在合成厄洛替尼的同时,还参照文献及相关专利,以间硝基苯甲醛和丙二酸为起始原料,通过Knoevenagel缩合反应、溴加成、除溴-脱羧、消除、还原等一系列步骤得到了中间体3-乙炔苯胺。在合成方法上主要作了如下改进:采用较为廉价的2-氯乙基甲基醚,通过加强缚酸剂的碱性、提高反应温度合成(1),缩短了反应时间,减少了卤代烃的用量;硝化时适当提高反应温度,提高转化率;在(3)的合成中,采用95%乙醇-冰乙酸的反应体系,克服了铁泥过滤难的问题,不仅收率高,而且后处理容易;确定了合成(5)的卤代剂、最佳反应时间和后处理方法,使反应更加完全,后处理操作简便。通过本文方法合成的厄洛替尼(以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为基准物料)的总收率为44.8%,并用IR,1HNMR、MS确证了其结构。结果证明此方法操作简便,条件温和,适合较大规模生产。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-8
前言  8-9
第一章文献综述  9-23
  1.1 表皮生长因子受体及其抑制剂  9-10
    1.1.1 表皮生长因子受体  9
    1.1.2 表皮生长因子受体抑制剂  9-10
  1.2 小分子表皮生长因子受体抑制剂  10-11
  1.3 厄洛替尼  11-22
    1.3.1 厄洛替尼简介  11
    1.3.2 构效关系  11-13
    1.3.3 厄洛替尼的药理作用  13-15
    1.3.4 厄洛替尼的合成方法  15-22
  1.4 课题研究的内容与意义  22-23
第二章合成工艺研究  23-35
  2.1 仪器、试剂及原料  23-25
    2.1.1 仪器设备  23
    2.1.2 试剂与原料  23-25
  2.2 厄洛替尼的合成工艺研究  25-31
    2.2.1 厄洛替尼合成路线的选择与确定  25-26
    2.2.2 3，4-二-(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯(1)的合成  26-27
    2.2.3 2-硝基-4，5-二-(2-甲氧乙氧)-苯甲酸乙酯(2)的合成  27
    2.2.4 2-氨基-4，5-二-(2-甲氧乙氧)-苯甲酸乙酯盐酸盐(3)的合成  27-28
    2.2.5 6，7-二-(2-甲氧乙氧)-4(3H)-喹唑啉酮(4)的合成  28-29
    2.2.6 4-氯-6，7-二-(2-甲氧乙氧)-喹唑啉(5)的合成  29-30
    2.2.7 厄洛替尼(6)的合成  30-31
  2.3 3-乙炔苯胺合成工艺研究  31-34
    2.3.1 3-乙炔苯胺合成路线的选择与确定  31
    2.3.2 3-乙炔苯胺的合成  31-34
  2.4 本章小结  34-35
第三章结果与讨论  35-53
  3.1 3，4-二-(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯(1)的合成  35-38
    3.1.1 反应机理  35-36
    3.1.2 溶剂和反应温度的影响  36-37
    3.1.3 缚酸剂的影响  37
    3.1.4 反应物摩尔比的影响  37-38
  3.2 2-硝基-4，5-二-(2-甲氧乙氧)-苯甲酸乙酯(2)的合成  38-40
    3.2.1 反应机理  38
    3.2.2 反应温度的影响  38-39
    3.2.3 硝酸用量的影响  39
    3.2.4 取代基的定位效应  39-40
  3.3 2-氨基-4，5-二-(2-甲氧乙氧)-苯甲酸乙酯盐酸盐(3)的合成  40-42
    3.3.1 反应机理  40-41
    3.3.2 反应体系的选择  41-42
    3.3.3 铁粉的用量  42
    3.3.4 酸的种类  42
  3.4 6，7-二-(2-甲氧乙氧)-4(3H)-喹唑啉酮(4)的合成  42-44
    3.4.1 反应机理－酯的氨解和亚胺(Schiff base)的形成  42-43
    3.4.2 甲酰胺用量的影响  43-44
    3.4.3 反应时间的影响  44
  3.5 4-氯-6，7-二-(2-甲氧乙氧)-喹唑啉(5)的合成  44-47
    3.5.1 反应机理  44-45
    3.5.2 不同卤代试剂对反应的影响  45-46
    3.5.3 POCl_3用量对反应的影响  46
    3.5.4 催化剂用量对反应的影响  46-47
    3.5.5 反应时间对反应的影响  47
  3.6 厄洛替尼(6)的合成  47-48
  3.7 3-乙炔苯胺的合成  48-52
    3.7.1 间硝基肉桂酸(3-(3-硝基苯基)丙烯酸)(Q1)的合成  48-50
    3.7.2 3-(3’-硝基苯基)-2，3-二溴丙酸(Q2)的合成  50
    3.7.3 1-(3’-硝基苯基)-2-溴乙烯(Q3)的合成  50-51
    3.7.4 间硝基苯乙炔(Q4)的合成  51-52
    3.7.5 3-乙炔苯胺(Q5)的合成  52
  3.8 本章小结  52-53
第四章结论  53-54
参考文献  54-57
附图  57-64
致谢  64

厄洛替尼及其中间体的合成工艺研究

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