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新型试剂Tbfmoc-Met-OH在泛素固相合成与分离纯化中的应用及二氮双环药物中间体的化学合成研究

作　者: 胡乃峰
导　师: 王朴
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: Tbfmoc-蛋氨酸 泛素 固相多肽合成 蛋白质分离纯化 二氮杂双环 药物中间体
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 21次
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内容摘要


本文开展了两方面的工作：一是新型试剂Tbfmoc-Met-OH的合成及其在蛋白质泛素(Ubiquitin, Ub)的固相化学合成及分离纯化中的应用；二是重要药物中间体二氮双环的化学合成研究。论文第一方面工作,是通过5步反应合成了新型蛋氨酸衍生物Tbfinoc-Met-OH,然后将其作为合成原料、关键试剂及有效的产物纯化工具,应用于含有76个氨基酸、且N-端氨基酸为蛋氨酸的泛素的固相多肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS)及产物的分离纯化中。Tbfinoc-Met-OH在偶联试剂的作用下与泛素衍生物的N-端氨基相连而引入Tbfinoc基团后,为产物的分离纯化提供了有效的帮助。利用Tbfrnoc基团具有高度共轭且直径较大的平面结构、在365 nm有强吸收、在凝胶过滤层析时保留时间较短可被最先洗脱、在pH 8.5的温和条件下即可脱除等特点,经凝胶过滤层析方便有效地得到Tbfinoc-Ub,再在温和的弱碱性条件下脱除Tbfmoc基团而得到高纯度的泛素产物。所合成的新型试剂Tbfinoc-Met-OH及创建的方法,在其它多肽蛋白质的SPPS及产物分离纯化中具有重要应用前景。论文第二方面的工作,是针对在多种药物及生物活性产物的化学合成中作为重要结构单元、在药物构效关系研究和新药研发过程中扮演重要角色的二氮杂双环中间体,包括6,7-二氢-5H-吡咯并(3,4-b)吡啶和2,8-二氮杂双环(4,3,0)壬烷开展化学合成研究。通过对合成二氮杂双环中间体所涉及的方法、条件进行了探索、比较及优化,建立了反应条件温和、易于操作的有效合成路线,并用以合成二氮杂双环6,7-二氢-5H-吡咯并(3,4-b)吡啶、2,8-二氮杂双环(4,3,0)壬烷以及众多相关衍生物。所探索建立的条件及方法,克服了现有方法反应条件苛刻、产率较低、反应时间过长等弱点,是后续开展此方向研究的重要基础。

全文目录


中文摘要  8-10
ABSTRACTS  10-12
符号说明  12-14
第一章 引言  14-16
第二章 Tbfmoc-Met-OH在泛素固相化学合成及分离纯化中的应用  16-39
  一 概述  16-28
    1 泛素  16-20
    2 多肽蛋白质的化学合成及面临的挑战  20-28
  二 课题设计  28-31
    1 课题目的  28
    2 设计思路  28-29
    3 Tbfmoc-Met-OH的化学合成  29-30
    4 Tbfmoc-Met-OH在泛素SPPS及分离纯化中的应用  30-31
  三 结果与讨论  31-39
    1 Tbfmoc-Met-OH的化学合成  31-35
    2 Tbfmoc-Met-OH在泛素SPPS及分离纯化中的应用  35-39
第三章 二氮杂双环的化学合成研究  39-67
  一 概述  39-51
    1 6,7-二氢-5H-吡咯并(3,4-b)吡啶的应用  39-41
    2 2,8-二氮杂双环(4,3,0)壬烷的应用  41-45
    3 二氮杂双环的现有合成方法  45-51
  二 课题设计  51-54
    1 课题目的  51
    2 设计思路  51-54
  三 结果与讨论  54-67
    1 6,7-二氢-5H-吡咯并(3,4-b)吡啶的探索合成  54-59
    2 2,8-二氮杂双环(4,3,0)壬烷的探索合成  59-67
第四章 实验  67-74
  一 原料、试剂及溶剂  67
  二 仪器检测  67
  三 实验  67-74
第五章 总结与展望  74-75
参考文献  75-85
致谢  85-86
攻读硕士学位期间发表论文情况  86-87
附录  87-96
学位论文评阅及答辩情况表  96

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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