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附子理中方新剂型的制备及其药物动力学的研究

作　者: 李孝栋
导　师: 潘卫三；吴立军
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 中药新制剂附子理中方有效部位群 β-环糊精包合物泡腾型渗透泵控释片缓释片释药机理体外释放度药物动力学药效学与急性毒性
分类号: R286
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

附子理中丸是温中健脾的传统温里名方，由制附子、党参、干姜、炒白术和甘草五味药组成，主治由脾胃虚寒证引起的脾胃虚寒、脘腹冷痛、呕吐泻泄、手足不温等症，效果确切、可靠。《中华人民共和国药典》2000年版有收载，但主要以大蜜丸形式给药，存在吞咽难、易霉变、服药次数多和质量不稳定的问题。籍此中药传统剂型难以满足给药剂量小、毒副作用低、缓控释放要求之际，开发中药新剂型成为当前中医药发展的一个重要课题。本文以中药复方附子理中方的有效部位群为模型药物，研究制备了附子理中泡腾型渗透泵控释片和附子理中缓释片两种中药新制剂，并对前者的释药机理进行了初步的阐释，在此基础上申请了发明专利．有效部位群模型药由制附子、党参、甘草制得的浸膏粉末和干姜、炒白术提取挥发油制得的β-环糊精包合物两部分组成。首先，通过正交实验确定了制附子、党参、甘草的最佳提取工艺，利用最佳工艺，将水煎醇沉所得的混合药液通过大孔吸附树脂处理即获得浸膏粉末，并通过柱层析方法从粉末中分离得到一有效成分——甘草苷；其次，通过水蒸气蒸馏方法从干姜、炒白术混合物中提取得到挥发油，采用包合技术即制得β-环糊精与挥发油的包合物，并利用气相-质谱(GC-MS)技术，确定出混合挥发油百分含量前六位的化学成分。在制剂工艺方面，根据药物的理化性质和体外分析方法确认的相关结果，利用药物呈弱酸性的特点，以有效部位群为模型药和渗透活性物质(或称促渗剂)共同组成内容物，压成片芯，通过包半透膜衣，打孔和包防潮薄膜衣，即制得泡腾型渗透泵控释片。其中，通过单因素筛选实验，重点研究了渗透活性物质的选择过程，包括泡腾剂碳酸氢钠的确定与加入量、阻滞剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)的确定和加入量等，最终确定了附子理中泡腾型渗透泵控释片的优化处方。另外，还进行了挥发油包合物的工艺研究，释放介质的选择，包衣液的选择及配方研究和诸如膜孔径、膜厚度等泡腾性渗透泵控释片衣膜影响因素的研究等，保证药物在0～14小时的体外释放度实验中呈现较好的零级控释释放行为。附子理中缓释片主要以HPMC为基本骨架材料，通过对其他辅料的单一性考察，选出合适的辅料，确定出合理处方而制得的。对其进行的体外溶出释放试验结果表明，药物在0～12hr的释放曲线符合药典规定的缓释片要求，并根据中药本身易吸湿的特点，对缓释片进行了包衣。以从有效部位中分离到的有效成分——甘草苷为指标，运用高效液相色谱方法测定了药物中所含的甘草苷总量和制剂体外溶出度实验中的甘草苷累积释放量。以挥发油中含有的天然冰片为指标，运用气相色谱方法对挥发油和包合物中的天然冰片进行沈阳药科大学博士学位论文摘要了含盘测定，规定挥发油中天然冰片的含量不低于6.0%。同时，还测定了有效部位群中总黄酮、总昔类的含量，规定二者的含童均不低于4.0%。为了安全保证，按照药典方法，对总生物碱、重金属和砷盐进行了限t测定，结果符合药典规定标准。为附子理中新制剂的质量可控、含量可定、疗效可靠奠定基础。通过附子理中泡腾型渗透泵控释片的体内药物动力学初步研究，可知按1天服用3片(0 .2g/tab.)应是安全的。泡腾型渗透泵控释片(受试制剂)和附子理中丸(对照制剂)给Bea砂e犬服用后，受试制剂甘草昔的Tmax为shr、C~为1 529.08呵d，对照制剂甘草昔的于max为4br、C双坦x为1 930.15 ng/1‘，受试制剂比对照制剂甘草昔的工m联延长了4个小时，其中，第24hr时的浓度对照制剂的略微偏高。从二者药—时曲线一致的趋势看，二者具有较好的生物等效性。另外，在样品血浆中同时测到甘草昔和甘草素的浓度，说明中药复方在体内的吸收、分布、代谢和排除是个复杂的过程，有效部位的药物动力学研究实际就是多成分在体内的综合代谢过程，即中医药理论关于中药的“多组分、多靶点”的论断是正确的。泡腾型渗透泵控释片内容物的药效学实验结果表明此内容物对醋酸引起的小鼠腹痛有显著的镇痛作用，对小鼠的耐寒能力有一定的增强作用，对番泻叶引起的小鼠腹泻，不仅能显著推迟小鼠腹泻出现的时间，而且能显著减少腹泻次数，能显著减少脾胃虚寒模型小鼠的胃排空。急性毒性试验证实其最大给药量为109/kg，相当临床日服t的500倍(拟用量0 .029/kg).因此，附子理中泡腾型控释渗透泵片具有和附子理中丸相同的疗效。

全文目录

中文摘要  10-12
英文摘要  12-15
前言  15-31
第一章附子理中方有效部位群的提取、分离与含量测定  31-43
  1.1 仪器与试药  31-32
  1.2 工艺流程图  32
  1.3 附子理中方有效部位群的提取与分离  32-43
    1.3.1 有效部位群的提取  32-37
      1.3.1.1 附子、党参、甘草合提的正交实验设计  32-34
      1.3.1.2 挥发油提取工艺的研究  34-37
    1.3.2 有效部位群中有效成分的分离和确定  37-38
      1.3.2.1 附子、党参、甘草合提的有效部位中有效成分的分离  37
      1.3.2.2 甘草苷结构的波谱鉴定  37-38
      1.3.2.3 挥发油中有效成分的确定  38
    1.3.3 有效部位群中有效部位或有效成分的含量测定  38-42
      1.3.3.1 生物碱的限量测定  38-39
      1.3.3.2 总黄酮的测定  39-40
      1.3.3.3 总皂苷的测定  40
      1.3.3.4 挥发油的含量测定  40-42
    1.3.4 全章总结  42-43
第二章附子理中有效部位的重金属及砷盐限量检查  43-48
  2.1 基本原理  43-44
    2.1.1 重金属检查的基本原理  43
    2.1.2 砷盐检查的基本原理  43-44
  2.2 仪器与试药  44
  2.3 试剂的配制  44-45
  2.4 重金属检查  45
  2.5 砷盐的检查  45-46
  2.6 实验结果  46-47
  2.7 讨论  47
  2.8 全章结论  47-48
第三章附子理中方体外分析方法的研究  48-59
  3.1 仪器与试药  48
  3.2 体外分析方法的研究  48-58
    3.2.0 药物的外观  48
    3.2.1 药物的溶解量测定和漏槽条件的确定  48-49
    3.2.2 药物、市售附子理中丸、甘草对照品和甘草苷的薄层层析分析  49-50
    3.2.3 药物的稳定性测定  50
    3.2.4 指标成分甘草苷体外分析方法的建立  50-57
      3.2.4.1 甘草苷的溶解度  50
      3.2.4.2 甘草苷的最大波长确定  50-51
      3.2.4.3 复方中甘草苷的来源  51-53
      3.2.4.4 甘草苷的稳定性  53-54
      3.2.4.5 线性关系试验  54-55
      3.2.4.6 重现性实验  55
      3.2.4.7 加样回收率试验  55
      3.2.4.8 体外溶出介质的选择  55
      3.2.4.9 色谱条件  55
      3.2.4.10 甘草苷标准曲线的绘制  55-56
      3.2.4.11 体外释放度实验及含量测定的方法  56
      3.2.4.12 供试品的体外释放色谱图  56-57
    3.2.5 冰片分析方法的建立  57-58
  3.3 全章小结  58-59
第四章附子理中泡腾型渗透泵控释片的研究  59-73
  4.1 仪器与试药  59-60
  4.2 工艺流程图  60
  4.3 处方中药物量的确定  60
  4.4 HPLC色谱条件  60
  4.5 释放度实验步骤  60
  4.6 甘草苷标准系列溶液的制备  60-61
  4.7 渗透泵片中总甘草苷的测定  61
  4.8 渗透活性物质的选择  61-64
  4.9 挥发油包合物的工艺研究  64-66
  4.10 包衣液的选择及配制  66-68
  4.11 泡腾型渗透泵控释片衣膜影响因素的研究  68-69
  4.12 片芯硬度的研究  69
  4.13 其它影响因素的确定  69-70
  4.14 泡腾型渗透泵控释片的制备  70-71
  4.15 讨论  71
  4.16 全章小结  71-73
第五章附子理中泡腾型渗透泵控释片内容物的药效学与急性毒性研究  73-80
  5.1 药效学实验  73-78
    5.1.1 实验材料  73
    5.1.2 方法和结果  73-78
      5.1.2.1 镇痛实验  73-74
      5.1.2.2 耐寒实验  74-75
      5.1.2.3 抗腹泻实验  75-76
      5.1.2.4 对脾虚、胃寒、脾胃虚寒模型小鼠的调整作用  76-78
      5.1.2.5 胃排空和小肠推进实验  78
    5.1.3 小结  78
  5.2 急性毒性实验  78-79
    5.2.1 实验材料  79
    5.2.2 实验方法  79
    5.2.3 结果  79
    5.2.4 结论  79
  5.3 全章结论  79-80
第六章附子理中泡腾型渗透泵控释片释放机理的初步阐释  80-86
第七章附子理中泡腾型渗透泵控释片在动物体内的药物动力学研究  86-104
  7.1 仪器与试药  88
  7.2 甘草苷的水解产物甘草素的制备  88
  7.3 泡腾型渗透泵控释片内容物在家兔体内实验的研究  88-91
  7.4 泡腾型渗透泵控释片内容物在大鼠体内实验的研究  91-93
  7.5 泡腾型渗透泵控释片在Beagle犬体内实验的研究  93-96
    7.5.1 体内分析方法的建立  93-94
    7.5.2 色谱条件  94
    7.5.3 标准溶液的配制  94
    7.5.4 血浆样品的处理  94
    7.5.5 色谱系统的适用性实验  94-95
    7.5.6 标准曲线的绘制  95-96
    7.5.7 提取回收率  96
    7.5.8 灵敏度  96
  7.6 Beagle犬单剂量口服给药药物动力学研究  96-101
    7.6.1 单剂量给药方案与血样采集  96-97
    7.6.2 单剂量给药血药浓度测定结果  97-101
  7.7 单剂量给药药动学数据的分析和阐释  101-102
  7.8 全章小结  102-104
第八章附子理中缓释片的研究与制备  104-113
  8.1 仪器与试药  104
  8.2 工艺流程图  104-105
  8.3 体外分析方法的研究  105-106
  8.4 缓释片处方的单因素优化筛选  106-109
  8.5 优化处方缓释片的制备  109-110
  8.6 优化处方缓释片的体外释放度实验  110-112
  8.7 全章小结  112-113
第九章本课题下一阶段任务  113-115
全文结论  115-117
致谢  117-118
作者简介  118-119
附录  119-120

附子理中方新剂型的制备及其药物动力学的研究

内容摘要

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