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秦皮甲素口服吸收特性及其药物动力学研究

作　者: 姜宇
导　师: 何群
学　校: 湖南中医药大学
专　业: 中药学
关键词: 秦皮甲素 平衡溶解度 油水分配系数 在体肠单向灌流 吸收机制 药物动力学
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


目的：研究秦皮甲素的平衡溶解度、表观油水分配系数、大鼠肠吸收机理及不同给药途径(灌胃给药、腹腔注射给药)、特定剂量(100mg·kg-1)下的药物动力学差异,为秦皮甲素制剂的临床前研究及临床治疗原发性高尿酸血症提供实验依据。方法：采用饱和水溶液法测定秦皮甲素在水及不同pH无机盐缓冲溶液中的平衡溶解度；采用摇瓶法测定秦皮甲素在水及不同pH无机盐缓冲溶液中的为水相的正辛醇/水相系统中的表观油—水分配系数系数。采用在体肠单向灌流法分别考察秦皮甲素高、中、低浓度及不同肠段对秦皮甲素大鼠肠道吸收的影响。采用高效液相色谱法定量,通过3P97软件计算相关药物动力学参数,血药浓度法研究秦皮甲素不同给药途径、特定剂量下大鼠药物代谢动力学。结果：当pH<6.0时,秦皮甲素的平衡溶解度及表观油水分配系数在水性介质中对pH变化不敏感,变化较小,x±SD分别为2.95±0.44、0.65±0.02；当pH>6.8时,秦皮甲素在水性介质中的平衡溶解度随着pH的增加而增大,表观油水分配系数随着pH的增加而降低,x±SD分别6.95±3.52、-1.14±0.32。不同浓度秦皮甲素灌流液在大鼠十二指肠、空肠部位的吸收速率常数(Ka)与表观吸收系数(Papp)无统计学差异,而在大鼠回肠部位的吸收速率常数(Ka)与表观吸收系数(Papp)有统计学差异；质量浓度为80 mg·L-1的秦皮甲素灌流液在大鼠各肠段的吸收速率常数(Ka)与表观吸收系数(Papp)按数值大小排列分别为：十二指肠≈空肠>回肠,十二指肠>空肠>回肠。秦皮甲素大鼠在特定给药剂量、两种给药途径的药动学均符合一级吸收一室开放模型,其关键药代动力学参数分别为,腹腔注射给药：ka=8.7155±1.0360/hour,k=1.3774±0.1298/hour, Cmax=164.3693±16.93 mg·L-1,Tmax=0.167hour,T1/2(k)=0.5068±0.0475hour, AUC0→∞=149.6423±20.7139mg·h·L-1, CL=0.1396±0.0295 L·h-1;灌胃给药：ka=8.2169±1.8475/hour,k=0.8282±0.2155/hour, Cmax=2.6286±0.6012 mg·L-1, Tmax=0.167hour, T1/2(k)=0.8801±0.2094hour, AUC0→∞=3.7636±0.4384mg·h·L-1, CL=5.7681±0.4598 L·h-1。结论：秦皮甲素的溶出过程不应成为其吸收的限速过程；秦皮甲素水溶性佳而脂溶性较差,故可能在穿透胃肠道磷脂双分子层时存在障碍导致吸收问题。秦皮甲素在大鼠小肠上部(十二指肠、空肠)的吸收机制为单纯扩散,在大鼠空肠部位的吸收机制有待进一步研究。秦皮甲素相同给药剂量、不同给药途径导致药效作用迥异的原因与给药部位吸收差异及秦皮甲素进入血液后组织的分布有关。

全文目录


中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
引言  11-12
第一部分 秦皮甲素平衡溶解度及表观油水分配系数的测定  12-20
  1 实验材料  12
    1.1 实验仪器  12
    1.2 实验药品与试剂  12
  2 方法与结果  12-18
    2.1 色谱条件  12
    2.2 标准品贮备液的制备  12-13
    2.3 系统适应性试验  13
    2.4 标准曲线的制备  13-14
    2.5 仪器精密度考察  14
    2.6 回收率考察  14-15
    2.7 平衡溶解度测定  15
    2.8 表观油水分配系数的测定  15-18
  3 分析与讨论  18-20
第二部分 秦皮甲素大鼠在体肠吸收特性研究  20-34
  1 实验材料  20-21
    1.1 实验仪器  20
    1.2 实验药品  20
    1.3 动物  20-21
  2 方法与结果  21-29
    2.1 色谱条件  21
    2.2 标准贮备液的制备  21
    2.3 系统适应性试验  21-23
    2.4 标准曲线的制备  23
    2.5 精密度考察  23-24
    2.6 回收率考察  24
    2.7 秦皮甲素吸附性及稳定性考察  24-25
    2.8 秦皮甲素大鼠在体肠灌流试验  25-26
    2.9 数据处理方法  26
    2.10 药物浓度对药物吸收的影响  26-28
    2.11 不同肠段对药物吸收的影响  28-29
  3 分析与讨论  29-34
    3.1 高效液相色谱图分析  29
    3.2 吸收机制预测模型的选择  29-30
    3.3 流量测量方法的选择  30
    3.4 秦皮甲素在人体肠吸收特性的预测  30
    3.5 秦皮甲素表观分配系数与大鼠在体肠吸收结论矛盾的解释  30-31
    3.6 秦皮甲素回肠段吸收情况的说明  31-32
    3.7 秦皮甲素大鼠小肠吸收机制的判别  32-33
    3.8 不同模型预测秦皮甲素小肠吸收的结果比较  33-34
第三部分 秦皮甲素大鼠体内药物动力学研究  34-51
  1 实验材料  34
    1.1 实验仪器  34
    1.2 实验药品与试剂  34
    1.3 动物  34
  2 方法与结果  34-47
    2.1 给药方法与样本采集  34-35
      2.1.1 药物溶液的配制  34-35
      2.1.2 大鼠灌胃给药  35
      2.1.3 大鼠腹腔注射给药  35
    2.2 血样处理  35
    2.3 血药浓度测定  35-43
      2.3.1 色谱条件  35-36
      2.3.2 系统适应性试验  36-38
      2.3.3 标准品贮备液的制备  38
      2.3.4 血浆标准曲线的制备  38-40
      2.3.5 检测限与定量限考察  40
      2.3.6 精密度考察  40-41
      2.3.7 相对回收率(准确度)试验  41-42
      2.3.8 绝对回收率(提取率)测定  42-43
    2.4 实验结果  43-45
    2.5 药动学计算与统计处理  45-47
      2.5.1 房室模型拟合及药动学参数  45-47
      2.5.2 统计处理  47
  3 分析与讨论  47-51
    3.1 色谱条件的选择  47-48
    3.2 高效液相色谱图分析  48
    3.3 大鼠给药剂量的选择依据  48
    3.4 药动学房室数、权重选择的结果及依据  48-49
    3.5 不同给药途径大鼠药动学差异分析  49-50
    3.6 对秦皮甲素降低血尿酸作用时滞原因的推测  50
    3.7 拟进行的后续研究  50-51
参考文献  51-55
致谢  55-56
文献综述  56-64
  参考文献  61-64

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学 > 实验药理学
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