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纤维素苯基氨基甲酸酯类手性固定相的合成及手性识别能力研究

作　者: 屈海涛
导　师: 张密林
学　校: 哈尔滨工程大学
专　业: 材料学
关键词: 纤维素手性固定相(CSPs) 手性识别苯基氨基甲酸酯交换反应
分类号: O623.624
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

众所周知,手性化合物中单一光学纯对映体表现出不同毒性、药理以及生物活性等特性,所以分离和纯化对映体在中间体、天然产品、农用化学品、制药行业等很多科学领域得到越来越多的重视。最近几十年里,用于分离对映体的色谱技术得到广泛发展,其中高效液相色谱法(HPLC)在手性药物的研发过程中表现出了很大的优势,该法对于分析对映体的光学纯度以及大规模的制备对映体方面,具有非常重要的地位。在众多的手性固定相中(CSPs),多糖衍生物,如纤维素和淀粉苯基氨基甲酸酯类,对大多数的手性化合物表现出了广泛的适应性和优异的拆分能力。目前,为了能够更好的、更多的分离手性化合物,对新型手性固定相的探求已经引起了学者们的极大关注。本文合成了三种新型纤维素苯基氨基甲酸酯类衍生物：纤维素-[2,3-二苯基-6-(3,5-二氯苯基)]氨基甲酸酯(CSP-1),纤维素-[2,3-二(4-甲基苯基)-6-(3,5-二氯苯基)]氨基甲酸酯(CSP-2)及纤维素[2,3-二(4-氯苯基)-6-(3,5-二氯苯基)]氨基甲酸酯(CSP-3),并将其涂敷在氨丙基硅胶的表面制备HPLC手性固定相。利用三苯基氯甲烷能够与纤维素上6-位羟基优先反应的特性,实现了纤维素糖单元上6-位羟基的保护和去保护。在以正己烷/异丙醇(90/10,v/v)作为流动相的条件下,考察了对10种手性化合物的手性识别能力,并与以手性识别能力高而著称的、含有单一取代基的纤维素衍生物(CDMPC, CDCPC, CPC, CMPC和CCPC)进行比较,结果表明该类新型手性固定相对于绝大多数对映体显示出更优的手性拆分能力,尤其值得一提的是在CDMPC上难以拆分的7号对映体,在三种新型固定相上均能获得更好的分离；在CTPC上难于拆分的3号对映体,在CSP-1上获得基线分离(分离因子α值为1.38)；2号对映体在CSP-3上的拆分能力(a值为1.95)远高于CDMPC与CDCPC;4号对映体在CSP-1和CSP-3上的α值分别达到了2.06和1.81,所呈现的立体选择性远超过CDMPC与CDCPC。进一步说明了苯基氨基甲酸酯类衍生物的手性识别能力,受到糖单元2-位、3-位以及6-位苯环上的对位吸电子的甲基基团或者推电子的卤素基团的影响。为了克服涂敷型手性固定相在一些有机溶剂中能够溶解或者溶胀的缺点,本文合成了新型键合型手性固定相：分别含有1.2%(CSP-4),1.7%(CSP-5)和3.0%(CSP-6)的3-(三乙氧基硅基)丙基基团的纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)衍生物,并通过三乙氧基硅基基团之间的分子内缩聚反应键合在硅胶表面,得到新的键合型手性固定相；通过高效液相色谱法,用含有极性溶剂(四氢呋喃或氯仿)的混合溶液作为流动相,考察该手性固定相的手性识别能力,并与CDCPC进行比较。结果表明该新的键合型手性固定相在用极性溶剂做流动相时,可以极大的提高手性识别能力,绝大多数手性化合物的分离因子(a)值得到很大程度的提高,甚至3号对映体使用传统流动相H/I(90/10)时在CSP-5上不能拆分,而在H/T(70/30)和H/T/I(90/10/1)的极性流动相中均能得到很好的分离(α值分别为1.43和1.15)；扩大了流动相的选择范围；色谱柱的使用寿命得到延长。本文还提出利用纤维素氨基甲酸酯衍生物与异氰酸酯进行交换反应制备新纤维素衍生物的方法,并应用该方法合成出两种同时含有3,5-二氯苯基氨基甲酸酯(CSP-7中含量为17.3%, CSP-8中含量为26.8%)和3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯基团的混合型纤维素衍生物,考察了其作为HPLC手性固定相的手性拆分性能；通过实验证实了纤维素衍生物的稳定性、反应时间和反应体系对于交换反应的终点和进程具有很大的影响。由于CDMPC更加稳定,在DMAc/LiCl/Pyridine体系中,用纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)(CDCPC)与3,5-二甲基苯基异氰酸酯(DMPI)进行了交换反应时CDCPC几乎完全被CDMPC取代,13小时即达到反应终点；同时因该交换反应优先发生在6-位,所以可以通过控制反应时间来控制纤维素衍生物2-位、3-位或者6-位上苯基氨基甲酸酯基团的含量；而该反应在Pyridine溶剂中只有3.0%的氨基甲酸酯基团发生了交换反应；以DMSO溶剂时,CDCPC与DMPI交换反应能力居中,需要44小时方能反应结束。所以利用交换反应合成纤维素衍生物,操作方法简单便捷,克服了传统的浪费异氰酸酯和使用昂贵的保护剂的缺点；通过改变反应时间和反应体系,很容易实现在纤维素三个位置上合成含有不同氨基甲酸酯基团的衍生物；并且本文新合成的纤维素衍生物展示出了很好的手性识别能力。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-13
第1章绪论  13-32
  1.1 引言  13
  1.2 手性分子及手性分离的目的及意义  13-17
    1.2.1 手性分子的分类  13-14
    1.2.2 手性分子的命名  14
    1.2.3 手性分子的螺旋结构  14-15
    1.2.4 手性分离的目的及意义  15-17
  1.3 手性拆分方法  17-18
  1.4 高效液相色谱(HPLC)手性拆分方法  18-20
    1.4.1 HPLC法手性拆分分类  18-19
    1.4.2 HPLC手性拆分评价参数  19-20
  1.5 手性拆分机理  20-22
  1.6 手性固定相  22-30
    1.6.1 多糖类手性固定相  22-23
    1.6.2 其它类型手性固定相  23-25
    1.6.3 HPLC手性固定相  25-27
    1.6.4 纤维素衍生物固定相  27-30
  1.7 论文研究的主要内容  30-32
第2章实验材料及研究方法  32-38
  2.1 实验试剂  32-34
  2.2 实验仪器  34-35
  2.3 衍生物的结构表征方法  35
    2.3.1 红外吸收光谱分析(FT-IR)  35
    2.3.2 核磁共振分析(~1H NMR)  35
  2.4 手性固定相的热重分析(TG)  35-36
  2.5 手性固定相拆分性能的评价方法  36-37
    2.5.1 手性化合物的结构  36
    2.5.2 HPLC色谱条件  36-37
    2.5.3 分离参数的计算  37
  2.6 本章小结  37-38
第3章涂敷型手性固定相的合成及手性识别能力的研究  38-58
  3.1 引言  38-39
  3.2 涂敷型纤维素衍生物的制备和表征  39-49
    3.2.1 (6-氧-三苯基甲基)-纤维素的合成及表征(QHT-1)  39-40
    3.2.2 [6-氧-三苯基甲基-2,3-二(苯基氨基甲酸酯)]-纤维素的合成(QHT-2)  40-41
    3.2.3 [6-羟基-2,3-二(苯基氨基甲酸酯)]-纤维素的合成及表征(QHT-3)  41-43
    3.2.4 CSP-1的合成及表征  43-45
    3.2.5 CSP-2的合成及表征  45-47
    3.2.6 CSP-3的合成及表征  47-49
  3.3 涂敷型手性色谱柱的制备  49-50
  3.4 涂敷型手性固定相的热重分析(TG)  50-51
  3.5 CSP-1,CSP-2及CSP-3的手性识别能力  51-57
    3.5.1 2-,3-位取代基对于纤维素类CSPs手性识别能力的影响  54-55
    3.5.2 6-位取代基对于纤维素类CSPs手性识别能力的影响  55-57
  3.6 本章小结  57-58
第4章键合型手性固定相的合成及手性识别能力的研究  58-73
  4.1 引言  58
  4.2 键合型纤维素衍生物的制备  58-59
  4.3 键合型纤维素衍生物的结构表征  59-63
  4.4 键合型手性色谱柱的制备  63-65
    4.4.1 温度对键合效率的影响  64
    4.4.2 R~2含量对键合效率的影响  64-65
  4.5 键合型纤维素衍生物的手性识别能力  65-71
    4.5.1 CSP-4,CSP-5和CSP-6手性识别能力的评价  66-70
    4.5.2 键合效率对手型识别能力的影响  70-71
  4.6 本章小结  71-73
第5章利用交换反应制备纤维素衍生物及手性拆分性能的研究  73-95
  5.1 引言  73-75
  5.2 CDCPC与DMPI的交换反应(DMAC/LICL/PYRIDINE体系)  75-81
    5.2.1 CDCPC与DMPI交换反应的研究方法  75
    5.2.2 CDCPC与DMPI交换反应的确认  75-78
    5.2.3 CDCPC剩余含量的趋势分析  78-79
    5.2.4 2-,3-与6-位引入CDMPC含量随时间的变化趋势  79-80
    5.2.5 杂质峰的归属  80-81
  5.3 CDMPC与DCPI的交换反应(DMAC/LICL/PYRIDINE体系)  81-86
    5.3.1 CDMPC与DCPI交换反应的研究方法  81
    5.3.2 CDMPC与DCPI交换反应的确认  81-84
    5.3.3 CDCPC引入含量的趋势分析  84-85
    5.3.4 2-,3-与6-位剩余CDMPC含量随时间的变化趋势  85
    5.3.5 CDMPC与DCPI交换反应中脲的确认  85-86
  5.4 CDCPC与CDMPC稳定性考察  86-89
    5.4.1 CDCPC在DMSO-d_6和pyridine-d_5中的稳定性考察  87-88
    5.4.2 CDMPC在DMSO-d_6和pyridine-d_5中的稳定性考察  88-89
  5.5 利用交换反应合成纤维素衍生物及作为固定相的手性识别能力  89-93
    5.5.1 利用交换反应合成纤维素衍生物CSP-7与CSP-8  89-90
    5.5.2 CSP-7与CSP-8的手性识别能力  90-93
  5.6 反应体系对交换反应的影响  93
  5.7 本章小结  93-95
结论  95-97
参考文献  97-109
攻读博士学位期间发表的论文和取得的科研成果  109-110
致谢  110

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