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抗HIV/HBV新药ET及抗肿瘤新药CAP的合成研究

作　者: 张健
导　师: 杨琍苹
学　校: 华东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 合成研究氟胞嘧啶全合成起始原料两条路线乙醛酸新药扁桃酸水溶液拆分
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

本论文的第一部分是抗HIV/HBV新药ET(emtricitabine;FTC)的合成研究。ET是由美国埃莫里大学和三角药物公司联合开发的核苷类逆转录酶抑制剂(口服用药或静脉注射),2003年7月再美国上市。它是再拉米夫定的基础上开发出的核苷类抗病毒药。与其它药物联合使用,ET可治疗艾滋病,用于慢性乙肝的治疗,有较强的抗病毒作用,且安全性和耐受性良好。我们分两条路线完成了ET的全合成。第一条路线以2,5—二羟基—1,4—二噻烷和50%乙醛酸水溶液为原料,经六步反应完成它的全合成,同时对路线进行了工艺优化;以价格低廉的50%乙醛酸水溶液代替进口的一水合乙醛酸;L—menthol拆分的收率由文献的22%提高到35%;再第四步氧硫杂环与硅化5—氟胞嘧啶偶联时,我们采取了两种方法:一是以无水四氯化锡做路易斯酸代替进口试剂三氟甲烷磺酸三甲基硅酯(TMSOTf);二是先用氯取代乙酰氧基,然后再和硅化5—氟胞嘧啶偶联;最后一步用硼氢化钠取代氢化锂铝还原,得到了很好的结果,同时找到了重结晶方法,避免了文献中的柱层析。本路线稳定性好,可重复性好,生产成本显著降低,适合工业化。第二条路线我们设计提出以S—(—)—扁桃酸为起始原料,经八步反应完成它的全合成。本路线主要是通过S—(—)—扁桃酸的拆分得到2’位的手性,然后通过二异丁基铝氢(DIBAL—H)或三叔丁氧基氢化锂铝(LTTBA)选择性还原内酯,和硅化氟胞嘧啶偶联后,通过非对映异构体重结晶得到5’位的手性,最后通过氨气的甲醇溶液碱性水解得到目标化合物。论文的第二部分是抗肿瘤药CAP(Capecitabine)的合成研究。CAP是由瑞士罗氏公司研制成功的一种新型5—氟胞嘧啶(5—fluorouracil,5—FU)前体药物,1998年9月获得美国FDA批准进入临床治疗对紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物耐受或不能耐受高剂量蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患者。2001年又获准用于治疗转移性结肠直肠癌。CAP是美国第一个通过审批的新型口服氟胞嘧啶前体药物。为肿瘤细胞选择性的氟胞嘧啶类氨基甲酸酯前体药物,能使肿瘤细胞保持较高的5—FU水平,且毒性较低,有效剂量范围广。我们以D—核糖为起始原料,经过羟基保护,还原,硅化偶联,酰基化,碱

全文目录

第一部分：抗HIV/HBV新药ET的合成  11-42
  一、前言  11-14
  二、路线选择  14-21
  三、结果与讨论  21-33
  四、实验部分  33-40
  五、参考文献  40-42
第二部分：抗肿瘤新药CAP的合成  42-62
  一、前言  42-45
  二、路线选择  45-50
  三、结果与讨论  50-56
  四、实验部分  56-60
  五、参考文献  60-62
致谢  62

抗HIV/HBV新药ET及抗肿瘤新药CAP的合成研究

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