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以α-位含有取代基团的手性仲醇为关键中间体立体选择性合成抗抑郁症药物的研究

作　者: 向鹏
导　师: 陈沛然
学　校: 东华大学
专　业: 有机化学
关键词: 氟西汀度洛西汀烯丙基仲醇脂肪酶PS-30 动力学拆分动态动力学拆分
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 22次
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内容摘要

随着社会快速发展给工作、生活带来的巨大压力,抑郁症已成为现代社会中较为普遍的精神疾病之一。因此,研究治疗抗郁抑症的有效药物成为一项十分重要和有意义的工作。本文研究探索了两类高产率、高选择性合成抗郁抑症药物(S)-氟西汀和盐酸度洛西汀的新路线,主要开展了以下三方面的工作：一、设计、探索确定氟西汀和盐酸度洛西汀的合成路线参考以往文献报道的合成方法,计划以立体选择性合成这两类药物所需的关键中间体——手性仲醇为研究切入点,确立了立体专一性制备手性仲醇的动态动力学反应体系,以此为基础,设计、探索出立体选择性合成氟西汀和度洛西汀的工艺流程。二、烯丙基仲醇类化合物生物酶催化法动力学拆分研究将生物酶PS-30作为催化剂,利用不对称乙酰化反应,动力学拆分得到了一系列烯丙基仲醇。最高反应转化率接近理论最大值50%,对映选择性比率(E)值高达968。通过控制反应时间、温度、溶剂等,优化得到了最佳反应条件。探讨了不同底物结构和取代基的立体、电子效应及取代位置对拆分效果的影响。三、对α-位含有取代基团仲醇的动力学拆分和动态动力学拆分尝试初步研究了拆分体系对扁桃酸乙酯、氰醇、炔丙基类仲醇拆分效果的影响。利用金属有机催化剂的消旋化与生物酶的选择性反应,尝试共同催化烯丙基仲醇、氰醇和扁桃酸乙酯类底物的动态动力学拆分反应。

全文目录

摘要  5-6
ABSTRACT  6-9
第一章概述  9-28
  第一节抑郁症简介  9
  第二节抗郁抑症药物发展史  9-13
  第三节抗郁抑症药物氟西汀和度洛西汀的合成与研究现状  13-19
    1.3.1 氟西汀盐酸盐的合成  13-16
    1.3.2 度洛西汀的合成  16-19
  第四节新型氟西汀和度洛西汀合成路线设计  19-28
    1.4.1 研究方法  19-22
    1.4.3 制备氟西汀和度洛西汀分子合成路线的反合成分析  22-24
    1.4.4 我们设计的氟西汀和度洛西汀合成路线  24-28
第二章 α-位含有取代基团仲醇动力学拆分与动态动力学拆分  28-38
  第一节动力学拆分  28-36
    2.1.1 动力学拆分方法  28-31
    2.1.2 酶催化的α-位含有取代基团仲醇的动力学拆分  31-36
  第二节动态动力学拆分  36-38
    2.2.1 动态动力学拆分基本概念  36-37
    2.2.2 酶/过渡金属催化消旋化动态动力学拆分  37-38
第三章 α-位含取代基团仲醇的动力学拆分  38-48
  第一节拆分底物的合成  38-40
  第二节拆分条件的优化  40-43
  第三节拆分底物的拓展及产物手性构型的确定  43-46
    3.3.1 扩展底物谱实验  43-45
    3.3.2 产物的绝对构型  45-46
  第四节烯丙基仲醇拆分反应结果的讨论  46
  第五节反应体系对其它类底物的拆分及其动态动力学拆分  46-48
第四章全文总结及展望  48-49
实验部分  49-82
函数一览  82-83
参考文献  83-87
论文和专利发表情况  87-88
致谢  88

以α-位含有取代基团的手性仲醇为关键中间体立体选择性合成抗抑郁症药物的研究

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