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含肟醚结构的蒽醌糖基缀合物的合成

作　者: 薛冰林
导　师: 张贵生
学　校: 河南师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 蒽醌糖基缀合物肟醚合成
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目前,在众多的抗肿瘤药物中,蒽环类抗生素如阿霉素和柔红霉素是一类广泛使用的药物。但伴随的心脏毒性和多重抗药性的副作用,严重限制了它们在临床上的使用。因此对蒽环类抗肿瘤药物进行结构修饰,以期获得生物活性更好,抗药性更低的新的抗生素药物。?近几十年来,蒽环类抗生素的生物活性研究和构效关系分析已经十分深入。这类抗生素基本都是由一个稠环的生色团和一个或多个糖基部分构成,其公认的抗癌机制是双螺旋DNA的嵌入和拓扑异构酶Ⅱ,即为蒽环类抗生素的主要细胞靶。已有研究证明:引起心脏毒性的原因之一是A环侧链中13-羰基被C-13还原酶还原成的二级醇代谢产物;柔红霉素和阿霉素的C-4位甲氧基脱除后所得化合物的口服活性比柔红霉素和阿霉素高4～8倍,药物活性显著提高。另外,大量的研究证实:高效的化学选择性结合已成为合成复杂的糖基缀合物的有效策略,肟键的构建也已成为合成共轭糖肽的合理路线。越来越多的研究开始关注与氮氧官能化的糖基化反应。其中一些氮氧官能化类似物可以通过酶反应合成复杂的寡糖,并且不受糖基转移酶的影响。基于上述这些研究,我们认为简化蒽环抗生素结构中母体蒽环的结构,用2-羰基-1, 4-二羟基-9,10-蒽醌取代A环中的母核,并对糖基部分进行修饰,以肟醚的形式来获得一系列新型的蒽环类抗生素简单结构类似物,这样既去掉了C-4位甲氧基又消除了生成可导致心脏毒性的二级醇代谢产物的可能性,既有希望提高生物活性又有可能降低心脏毒性,期望得到新型的抗肿瘤药物。我们用1, 4-二羟基-9,10-蒽醌为原料,通过改进的Marschalk反应,室温条件下以水为溶剂用三步一锅煮的方法,得到2-(1-羟乙基)-1, 4-二羟基蒽醌并进一步对其进行氧化,高产率的合成了2-羰基-1, 4-二羟基蒽醌作为简化蒽环母核结构。其次我们通过对1-ONH2糖基合成的路线改进,以较短的步骤和较高的收率合成了带有1-ONH2糖基,并用肟化法将该糖基与蒽醌简化母核以肟醚的形式连接起来,以期获得一系列新型的蒽环类抗生素药物。其中这些糖基有L-型糖也有D-型糖,有以α键连接的也有以β键连接的,其端基活化基团既有乙酰基也有苯硫基的。综上所述,我们合成了对蒽环母核简化且脱除C-4位甲氧基和C-13位羰基的一系列蒽环类抗生素简单结构类似物。将来通过对这些类似物的活性测试及分析,期望获得毒性更小,抗癌活性更好的新型抗肿瘤药物。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
第一章研究背景  10-24
  1.1 前言  10-12
  1.2 蒽环类抗生素的作用机制  12-14
  1.3 蒽环类抗生素的抗药性和心脏毒性  14-21
  1.4 糖类化合物的重要作用  21-24
第二章实验设计  24-32
  2.1 前言  24-25
  2.2 实验设计及探索  25-29
    2.2.1 甲氧氨基法  25-27
    2.2.2 肟化法  27-29
  2.3 含有肟醚结构的化合物的生物活性  29-32
第三章新型蒽环类肟醚结构类似物的合成  32-70
  3.1 蒽环类简单母核结构的合成  32-39
    3.1.1 引言  32
    3.1.2 2-羰基-1, 4-二羟基-9,10-蒽醌的合成  32-37
    3.1.3 路线一与路线二的实验步骤  37-38
    3.1.4 结果与讨论  38-39
  3.2 含有-ONH2 结构的糖基部分的合成  39-52
    3.2.1 引言  39-40
    3.2.2 合成路线  40
    3.2.3 实验部分  40-50
    3.2.4 结果与讨论  50-52
  3.3 新型蒽环类肟醚结构类似物的合成  52-70
    3.3.1 合成路线  52
    3.3.2 实验条件的探索  52-55
    3.3.3 所合成的目标化合物  55-57
    3.3.4 部分新化合物的图谱数据  57-70
结论与展望  70-72
参考文献  72-81
致谢  81-82

含肟醚结构的蒽醌糖基缀合物的合成

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