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β受体阻滞剂（S）-（-）-倍他洛尔盐酸盐和（S）-（-）-美托洛尔盐酸盐的合成

作　者: 张学亮
导　师: 杨祥良
学　校: 华中科技大学
专　业: 有机化学
关键词: Jacobsen催化剂环氧氯丙烷水解动力学拆分 β受体阻滞剂 (S)-(-)-倍他洛尔 (S)-(-)-美托洛尔
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

倍他洛尔和美托洛尔是两种β肾上腺素能受体阻滞剂,临床上倍他洛尔主要用于治疗开角性青光眼,美托洛尔主要用于治疗高血压。本文希望能找到一条工业化可行的简单方法来合成β受体阻滞剂,在认真分析这两种药物的结构和充分文献调研的基础上,我们成功地设计并合成出左旋倍他洛尔和左旋美托洛尔,本文的合成方法可作为合成其它洛尔类化合物的参考方法。我们合成了两种构型的手性Jacobsen催化剂,并将其作为水解动力学拆分(HKR)环氧氯丙烷的催化剂获得了两种手性的环氧氯丙烷。在环氧氯丙烷的水解动力学拆分反应中,利用催化剂还原作用来稳定反应产物,使外消旋化途径和分解途径得以消除。本文针对β受体阻滞剂药物研究应用的现状和现有β受体阻滞剂中芳氧丙醇胺类药物的合成方法进行了研究,优化了左旋倍他洛尔和左旋美托洛尔的合成工艺。从工业易得的原料对羟基苯乙醇出发,分别经过四步反应制备得到了(S)-(-)-倍他洛尔盐酸盐(总收率32%)和(S)-(-)-美托洛尔盐酸盐(总收率35%)。在合成(S)-1-[4-(2-羟乙基)苯氧基]-2,3-环氧丙烷的实验中,对该反应的条件进行了摸索,最后选择的最优条件是:碳酸钾/乙腈反应体系,回流搅拌加热。合成(S)-(-)-倍他洛尔盐酸盐和(S)-(-)-美托洛尔盐酸盐的起始原料、各步反应条件和产物纯化的方法是完全相同的。本文实验结果表明该合成工艺具有反应条件温和、收率较高、工艺稳定、成本低廉、操作简便的优点,因此有很大的开发价值和工业生产的可行性。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-8
1 绪论  8-25
  1.1 引言  8
  1.2 手性药物与手性分子  8-9
  1.3 获得手性药物的方法  9-13
  1.4 β受体阻滞剂简介  13-16
  1.5 左旋倍他洛尔盐酸盐的研究概况  16-21
  1.6 左旋美托洛尔盐酸盐的研究概况  21-23
  1.7 本论文的立题思想及研究意义  23-25
2 环氧氯丙烷的Jacobsen 水解动力学拆分  25-33
  2.1 引言  25
  2.2 实验仪器和试剂  25-27
  2.3 实验部分  27-30
  2.4 结果与讨论  30-32
  2.5 本章小结  32-33
3 左旋倍他洛尔盐酸盐的合成  33-44
  3.1 引言  33
  3.2 合成策略  33-34
  3.3 实验仪器和试剂  34-36
  3.4 实验部分  36-39
  3.5 结果与讨论  39-43
  3.6 本章小结  43-44
4 左旋美托洛尔盐酸盐的合成  44-53
  4.1 引言  44
  4.2 合成策略  44-45
  4.3 实验仪器和试剂  45-47
  4.4 实验部分  47-49
  4.5 结果与讨论  49-52
  4.6 本章小结  52-53
全文总结  53-54
致谢  54-55
参考文献  55-61
附录化合物的IR、NMR 和MS 图谱  61-70

β受体阻滞剂（S）-（-）-倍他洛尔盐酸盐和（S）-（-）-美托洛尔盐酸盐的合成

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