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手性Salen-Co催化剂在不对称开环反应及药物合成中的应用

作　者: 宋光伟
导　师: 朱锦桃；卓广澜
学　校: 浙江理工大学
专　业: 有机化学
关键词: 手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂水解动力学拆分氨解动力学拆分 4-(2-甲氧基乙基)苯酚 (S)-美托洛尔
分类号: O643.32
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

Salen金属络合物作为催化剂其价值逐渐被人们揭示,无论是在不对称催化反应的方法学研究中,还是在天然产物的合成中都有了迅速的发展和广泛的应用。在众多的Salen金属络合物中,Salen-Co催化剂的研究和应用是近几年才发展起来的。因其使用效果好、催化活性高,而备受人们的青睐。本论文研究了利用(S,S)-Salen-Co(III)催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷的反应;然后分别以拆分得到的(R)-环氧氯丙烷和(S)-3-氯-1,2丙二醇为手性试剂,合成了β-受体阻断剂药物(S)-美托洛尔,并报道了其关键中间体4-(2-甲氧基乙基)苯酚的新合成工艺;同时我们利用(R,R)-Salen-Co(III)催化剂研究了氨解动力学拆分外消旋末端环氧化物,其中邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂。首先参照文献合成了手性Salen-Co(III)催化剂,依据水解动力学拆分反应原理,利用(S,S)-Salen-Co(III)催化剂对水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷反应进行了优化实验,通过控制水的用量和反应时间,分别可以保证得到高光学纯的(R)-环氧氯丙烷和(S)-3-氯-1,2-丙二醇。具体反应条件如下:反应温度为5℃、催化剂用量为外消旋环氧氯丙烷的0.1mol%、反应时间为60 h、水用量为外消旋环氧氯丙烷的0.55倍摩尔,得到高光学纯度的(R)-环氧氯丙烷;水用量为外消旋环氧氯丙烷的0.45倍摩尔,反应时间为48h,在5℃下催化剂用量为外消旋环氧氯丙烷的0.1mol%时得到了高光学纯度的(S)-3-氯-1,2丙二醇。以对羟基苯甲醛为原料,经过苄基保护、与氯乙酸乙酯发生Darzen缩合、重排反应、亚硫酸氢钠加成,最后经硼氢化钾还原、甲醚化、脱保护得到4-(2-甲氧基乙基)苯酚,总收率为46%,并对其中的关键步骤进行了优化,确定了较好的反应条件:4-苄氧基苯甲醛、氯乙酸乙酯和甲醇钠的摩尔比为1:1.2:1.2;反应温度为25℃。以高光学纯的(S)-3-氯-1,2-丙二醇为手性原料,和4-(2-甲氧基乙基)苯酚缩合,经氯化亚砜环化、异丙胺化开环得(S)-美托洛尔,总收率为24.4%,光学纯度大于99%。以较高光学纯的(R)-环氧氯丙烷为手性源,直接与4-(2-甲氧基乙基)苯酚反应,再与异丙胺作用得到(S)-美托洛尔,总收率为29.5%,光学纯度大于92%。该方案较好的利用了拆分反应留下的另一产物,立体会聚似的合成了(S)-美托洛尔,其总收率为53.9%,提高了拆分的效率,条件温和,原料廉价易得,有较好的工业化应用前景。以(R,R)-Salen-Co(III)为催化剂,邻苯二甲酰亚胺为亲核试剂,氨解动力学拆分了一系列外消旋末端环氧化物,并对该反应进行了优化,确定了较佳的反应条件:邻苯二甲酰亚胺用量为外消旋环氧化物的0.55倍摩尔、催化剂用量为外消旋环氧化物的0.025倍摩尔、反应的温度为0℃、反应时间为45 h,可以得到高对映体过量值的(S)-环氧化合物和中等对映体过量值的N-保护的胺醇。上述所有目标产物及关键中间体的图谱数据,如:红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱和质谱等,均符合各化合物的结构特征。

全文目录

摘要  6-8
Abstract  8-10
第一章文献综述  10-31
  1.1 手性的意义  10
  1.2 手性化合物的现状及发展前景  10-11
  1.3 手性化合物的合成方法  11-25
    1.3.1 不对称催化合成  12-14
      1.3.1.1 生物催化不对称合成  12-13
      1.3.1.2 化学催化不对称合成  13-14
    1.3.2 手性Salen 配合物在不对称合成中的应用  14-25
  参考文献  25-31
第二章课题设计  31-35
  2.1 论文选题  31
  2.2 本论文的研究内容  31-33
  参考文献  33-35
第三章 (S,S)-Salen Co(Ⅲ)催化水解动力学拆分环氧氯丙烷  35-44
  3.1 引言  35
  3.2 合成方法综述  35-37
  3.3 合成路线  37-38
  3.4 实验部分  38-39
    3.4.1 手性(S,S)-Salen-Co(Ⅲ)催化剂的合成  38
    3.4.2 外消旋环氧氯丙烷的拆分  38-39
    3.4.3 催化剂的回收和循环使用  39
  3.5 结果与讨论  39-41
  3.6 本章小结  41-42
  参考文献  42-44
第四章 (R,R)-Salen-Co(III)催化氨解动力学拆分末端环氧化合物  44-60
  4.1 引言  44
  4.2 动力学拆分的简单综述  44-46
  4.3 合成路线  46-47
  4.4 实验部分  47-51
    4.4.1 外消旋环氧化物的合成  47
    4.4.2 外消旋环氧化物的氨解动力学拆分反应  47-51
  4.5 结果与讨论  51-54
  4.6 末端环氧化物氨解动力学拆分的可能机理  54-55
  4.7 结论  55-57
  参考文献  57-60
第五章 (S)-美托洛尔的合成  60-81
  5.1 引言  60
  5.2 关键中间体的合成  60-68
    5.2.1 合成方法综述  60-62
    5.2.2 合成路线设计  62-63
    5.2.3 实验部分  63-65
    5.2.4 结果与讨论  65-67
    5.2.5 结论  67-68
  5.3 (S)-美托洛尔的不对称合成  68-76
    5.3.1 合成方法综述  68-70
    5.3.2 合成方法设计  70-71
    5.3.3 实验部分  71-74
    5.3.4 结果与讨论  74-76
  5.4 本章小结  76-78
  参考文献  78-81
第六章结论与展望  81-83
  6.1 结论  81-82
  6.2 展望  82-83
致谢  83-84
硕士期间发表和待发表的文章  84-85
附图  85-103

手性Salen-Co催化剂在不对称开环反应及药物合成中的应用

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