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抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的研究

作　者: 辛瑞
导　师: 金义光
学　校: 河南大学
专　业: 药剂学
关键词: 齐多夫定 去羟肌苷 双头基两亲前药 自组装 靶向性
分类号: TQ460.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


自组装药物传递系统（SADDS）是指具有一定两亲性的药物或前药在水溶液中自组装成胶束、囊泡、六角相、立方相等高度分散的聚集体。自组装药物传递系统的两亲性使其对生物膜有很好的亲和性和透过性;微粒分散特性使其在体内有靶向性、粘附性。因此,自组装药物传递系统可以高效地将药物传递至靶器官、组织和细胞中。它和普通药物传递系统（DDS）的区别是SADDS全部或大部分单体成分由药物本身构成,载药量大大增加,在体内也更稳定。双头基两亲前药自组装体系（SASBP）是自组装药物传统系统的新进展,是将两个药物分子（相同或不同）共价连接在脂肪链两端制备成双头基两亲前药并得到其自组装体系。它除具备上述SADDS的优点外,还具有前药分子双重缓释、可实现体内“鸡尾酒”疗法、自组装体系更加稳定的特点。本文以水溶性核苷类似物抗HIV药物齐多夫定（AZT）和去羟肌苷（DDI）为模型药物,将AZT和DDI亲脂衍生化后得到抗HIV双载药双头基两亲前药（ZPDD）,制备其自组装体,并考察其体内外行为的一般规律。具体研究容包括:1.抗HIV双载药双头基两亲前药的合成及性质设计并合成了抗HIV双载药双头基两亲前药:齐多夫定单磷酰基去氧胆酸去羟肌苷（ZPDD）,并对其结构进行确证。考察了前药的溶解性,以及Langmuir单分子膜的性质。去羟肌苷和齐多夫定经去氧胆酸衍生化后亲脂性大大增强,氢键和疏水相互作用是决定ZPDD溶解性的关键因素;前药ZPDD分子的成膜性较好,由于疏水链去氧胆酸糖基酯的刚性较强,推测ZPDD分子在气液界面的排列方式为拉伸构型。2.抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的制备及结构特点用四氢呋喃（THF）将前药溶解,采用注入法制备得到了高度分散、均匀稳定的ZPDD自组装体。透射电子显微镜和激光粒度分析仪观察其形态、粒径和Zeta电位,自组装体为类球形囊泡,平均粒径为175nm,Zeta电位-44.4mV。分析ZPDD自组装体形成的机理为:ZPDD分子在去氧胆酸糖基酯基团的疏水相互作用和核苷基团的氢键作用下自发排列成单分子层结构,在机械力的作用下弯曲形成类球形囊泡。3.抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的物理稳定性考察高温、高压、离心沉降、室温长期放置等对ZPDD自组装体稳定性的影响。结果显示高温、高压对自组装体的粒径无影响,但前药的含量急剧下降;高速离心（≤10000rpm）自组装体粒径无变化,粒子不易聚集;室温放置ZPDD自组装体能长期保持稳定。4.抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的化学稳定性以HPLC为含量测定方法,考察了ZPDD自组装体在不同pH缓冲液、不同动物血浆、以及小鼠组织匀浆中的降解情况。结果表明:ZPDD在pH 2.0的缓冲液中很快降解;pH 5.5环境下相对稳定,t1/2为61h;在pH 7.4环境中能长时间保持稳定,t1/2＞1000h。而ZPDD自组装体在不同种属动物血浆中的降解速率有所差异,其中在小鼠和人血浆中降解较快,在狗、猴、大鼠血浆中降解缓慢。ZPDD自组装体在小鼠肝组织匀浆中降解较快,t1/2为3h。在不同种属动物血浆和小鼠肝组织匀浆中,ZPDD自组装体的降解产物主要是AZT和DDI,但检测到的DDI很少,推测DDI进一步降解为次黄嘌呤。ZPDD自组装体在不同种属动物血浆及小鼠肝组织匀浆中的稳定性结果表明:ZPDD前药能够有效的降解出原型药物,并且在体内可能有缓释效果。5.抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的体外初步药效学在体外细胞模型上抗HIV实验证明,ZPDD自组装体抗HIV-1ⅢB病毒效果与阳性对照药AZT相同,半数有效浓度(EC50)为5nmol/L。结果表明,ZPDD自组装体进入细胞后可以有效的降解、释放出原型药物,发挥抗病毒作用。6.自组装体在动物体内的药物动力学和组织分布ZPDD自组装体于小鼠静脉、口服和腹膜内给药后迅速从血液向各主要组织（淋巴结、胸腺、肝、脾、肺）分布,具有明显的淋巴系统和单核巨噬细胞靶向性。上述三种给药方式在小鼠血浆的t1/2分别为18min、16min和28min;口服给药ZPDD的生物利用度为30.8%,腹膜内给药ZPDD的生物利用度为86.5%。但ZPDD到达靶器官后能较快降解出原型药物AZT,检测到的另一原型药物DDI的量较少。但以上三种给药途径中,AZT和DDI的生成量接近,并且无统计学差异。结果表明ZPDD自组装体具有明显的淋巴系统和单核巨噬细胞系统靶向性,在靶器官中能较快降解出原型药物进而发挥药效。本文设计、筛选并制备得到了高度分散、均匀、稳定的ZPDD自组装体,证明了它是由ZPDD分子在水中依靠疏水相互作用和氢键作用自组装成的纳米级有序结构,在一定条件下可以保持物理和化学稳定性。静脉、口服和腹膜内给药后,ZPDD自组装体在小鼠体内有明显的淋巴系统和单核巨噬细胞系统靶向性,能快速有效地释放出原型药物,初步实现体内“鸡尾酒”疗法,具有较好的抗病毒活性。

全文目录


目录  3-7
缩写表  7-8
中文摘要  8-11
ABSTRACT  11-15
前言  15-23
第一章 抗HIV双载药双头基两亲前药的合成及性质  23-36
  第一节 抗HIV双载药双头基两亲前药的合成  23-30
    1 材料与方法  24-26
      1.1 材料与仪器  24
      1.2 合成步骤  24-26
    2 结果与讨论  26-30
  第二节 抗HIV双载药双头基两亲前药的理化性质  30-35
    1 材料与方法  30-31
      1.1 材料与仪器  30-31
      1.2 抗HIV双载药双头基两亲前药的紫外吸收  31
      1.3 抗HIV双载药双头基两亲前药溶解度的测定  31
      1.4 抗HIV双载药双头基两亲前药Langmuir膜的构筑和性质  31
    2 结果与讨论  31-35
      2.1 紫外吸收及溶解度的测定  31-32
      2.2 前药Langmuir膜的构筑和性质  32-35
  本章小结  35-36
第二章 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的制备  36-49
  第一节 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的制备方法  36-43
    1 材料与方法  36-38
      1.1 试剂与仪器  36-37
      1.2 自组装体的制备  37
      1.3 自组装体的后处理  37-38
    2 结果与讨论  38-42
      2.1 自组装体制备方法的选择  38-39
      2.2 THF注入法制备自组装体  39-40
      2.3 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的后处理  40-42
    3 小结  42-43
  第二节 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的结构及理化性质  43-48
    1 材料与方法  43-44
      1.1 试剂与仪器  43
      1.2 负染法透射电子显微镜(TEM)观察  43
      1.3 激光粒度分析  43
      1.4 Zeta电位的测定  43-44
    2 结果与讨论  44-48
      2.1 透射电子显微镜呈像  44-45
      2.2 粒度分析  45-46
      2.3 Zeta电位的测定  46-47
      2.4 自组装体形成的机制  47-48
  本章小结  48-49
第三章 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的分析方法  49-60
  第一节 体外分析方法  49-52
    1 材料与方法  49-50
      1.1 材料与仪器  49-50
      1.2 HPLC法  50
    2 结果与讨论  50-52
      2.1 HPLC法  50-52
  第二节 体内分析方法  52-59
    1 材料与方法  52-53
      1.1 材料与仪器  52-53
      1.2 生物样品的处理  53
      1.3 HPLC条件  53
    2 结果与讨论  53-59
      2.1 HPLC条件  53-54
      2.2 动物血浆中的测定  54-57
      2.3 小鼠组织匀浆中的测定  57-59
  本章小结  59-60
第四章 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的稳定性  60-72
  第一节 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的物理稳定性  60-63
    1 材料与方法  60-61
      1.1 材料与仪器  60-61
      1.2 高温、高压对自组装体聚集的影响  61
      1.3 离心对自组装体沉降的影响  61
      1.4 室温长期放置稳定性  61
    2 结果与讨论  61-63
      2.1 高温、高压对自组装体聚集的影响  61-62
      2.2 离心对自组装体沉降的影响  62
      2.3 室温长期放置稳定性  62-63
  第二节 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的化学稳定性  63-71
    1 材料与方法  63-64
      1.1 材料与仪器  63
      1.2 ZPDD自组装体在缓冲液中的稳定性  63-64
      1.3 ZPDD自组装体在动物血浆中的稳定性  64
      1.4 ZPDD自组装体在小鼠组织匀浆中的稳定性  64
    2 结果与讨论  64-71
      2.1 ZPDD自组装体在缓冲液中的稳定性  64-68
      2.2 ZPDD自组装体在动物血浆中的稳定性  68-70
      2.3 ZPDD自组装体在小鼠组织匀浆中的稳定性  70-71
  本章小结  71-72
第五章 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体药效学与药物动力学评价  72-88
  第一节 抗HW双载药双头基两亲前药自组装体的体外初步药效学  72-75
    1 材料与方法  72-74
      1.1 材料与仪器  72-73
      1.2 样品的制备  73
      1.3 抗病毒活性测定  73-74
    2 结果与讨论  74-75
  第二节 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的药物动力学和组织分布  75-86
    1 材料与方法  76-78
      1.1 材料与仪器  76
      1.2 药物动力学试验方案  76-77
      1.3 组织分布试验方案  77
      1.4 生物样品含量的测定  77-78
      1.5 数据分析  78
    2 结果与讨论  78-86
      2.1 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的药代动力学  78-80
      2.2 抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的组织分布  80-86
  本章小结  86-88
全文总结  88-91
参考文献  91-98
在读期间科研成果目录  98-100
致谢  100-101

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 一般性问题 > 基础理论
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