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莽草酸甲酯、5a-Carba-β-D-gulopyranose、他达那非和司他夫定的手性合成

作　者: 刘世领
导　师: 施小新
学　校: 华东理工大学
专　业: 制药工程与技术
关键词: (-)-莽草酸甲酯 (1R，2S，3R，4S，5R)-5-羟甲基-1，2，3，4-环己四醇他达那非齐多夫定司他夫定
分类号: TQ463
类　型: 博士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

本文主要有以下三部分组成:在本论文的第一部分,我们研究了(-)-莽草酸甲酯和碳糖(1R,2S,3R,4S,5R)-5-羟甲基-1,2,3,4-环己四醇(5a-Carba-β-D-gulopyranose)的合成。我们以D-阿拉伯糖为起始原料,经六步反应,得到(4R,5S,6R)-5, 6-二烯丙氧基-6-醛基-γ-己酸内酯I-145,然后I-145发生分子内的Mukaiyama式aldol缩合反应,完全立体专一性地得到环化中间体I-147。从环化中间体I-147出发,再经三步反应,立体专一性地合成了(-)-莽草酸甲酯(-)-I-48;另外,从共同的环化中间体I-147出发,再经还原等四步反应,立体专一性地合成了碳糖(1R,2S,3R,4S,5R)-5-羟甲基-1,2,3,4-环己四醇I-151,该方法为碳糖的立体选择性合成提供了一个新策略。在本论文的第二部分,我们研究了D-色氨酸甲酯和胡椒醛发生Pictet-Spengler反应的立体选择性和他达那非的合成。我们发现室温下在冰醋酸中,D-色氨酸甲酯II-33和胡椒醛II-34在苯甲酸催化下,发生Pictet-Spengler反应的立体选择性最高, cis:trans的比例为92: 8。我们研究了在不同溶剂中,D-色氨酸甲酯盐酸盐II-42和胡椒醛II-34发生的Pictet-Spengler反应的立体选择性,发现当分别用硝基甲烷和乙腈做溶剂时反应的立体选择性达到最高, cis:trans的比例为99: 1。阐明了化合物II-50(cis异构体)和化合物II-51(trans异构体)差向异构化的机理。转化的机理是首先C-N单键断裂,然后C-C单键旋转,最后再重新形成C-N键。化合物II-50和化合物II-51在异丙醇中溶解度的比例为1:11,而其反应的立体选择性为32:1,因此在热力学上化合物II-50比化合物II-51更为稳定。反应过程中化合物II-50和化合物II-51存在差向异构化平衡,由于化合物II-50和化合物II-51在所用溶剂中的溶解度不同,化合物II-50不断从溶剂中结晶析出,诱导化合物II-51不断转化为化合物II-50;热力学上化合物II-50比化合物II-51更为稳定,也促使化合物II-51不断转化为化合物II-50。两个因素共同作用,从而实现II-42和II-34发生高cis/trans选择性的Pictet-Spengler反应。我们以D-色氨酸为起始原料,通过甲酯化、Pictet-Spengler反应、酰化和关环反应,以80%的总收率合成了Tadalafil II-1。研究了在碱的作用下,Tadalafil II-1的C-12a位在二甲基亚砜溶剂体系中的差向异构化。在氘代试剂体系中,在碳酸钾作用下,得到同位素氘标记的Tadalafil II-58和同位素氘标记的12a-epi-Tadalafil II-57。在本论文的第三部分,我们研究了抗艾滋病药物齐多夫定和司他夫定的合成。首先,我们以β-胸苷为起始原料合成了齐多夫定III-1和司他夫定III-2。该路线的关键是通过三步反应合成中间体2,3’-脱水-5’-O-三苯甲基胸苷III-7,化合物III-7通过叠氮化,脱保护基,即得到齐多夫定III-1,五步反应总收率为70%;或化合物III-7在碱的作用下发生β-消除,然后脱保护基,即得到司他夫定,五步反应总收率为74%。然后,我们研究了另一条以β-胸苷为起始原料合成司他夫定的路线III-2。β-胸苷与对甲苯磺酰氯反应得到双对甲苯磺酸酯III-77b,III-77b在氢氧化锂作用下转化为环醚化合物III-44,III-44在KOH-t-BuOH体系下β-消除,得到司他夫定III-2,三步反应总收率为70%。最后,本文发展了一条以5-甲基尿苷为起始原料合成司他夫定III-2新路线。该路线以5-甲基尿苷为起始原料,关键步骤是5-甲基尿苷和丙酰氯的选择性酰化反应,六步反应总收率为34%。该方法起始原料5-甲基尿苷廉价易得,反应后处理操作方便,成本较低,具有大规模工业应用前景,且为不饱和核苷的合成提供了一个新的策略。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-11
前言  11-13
第一部分莽草酸甲酯和5a-Carba-β-D-gulopyranose 的合成  13-60
  第一章研究背景  13-16
    1.1 流感病毒及磷酸奥司他韦  13-14
    1.2 莽草酸简介  14
    1.3 碳糖简介  14-15
    1.4 本部分研究目的和意义  15-16
  第二章研究概况  16-29
    2.1 天然物质提取法  16
    2.2 生物发酵法  16
    2.3 化学合成法  16-29
  第三章合成路线设计  29-32
  第四章实验结果与讨论  32-48
  第五章实验部分  48-59
    5.1 仪器与试剂  48
    5.2 化合物的制备  48-59
  第六章本部分小结  59-60
第二部分他达那非的合成  60-101
  第一章研究概况  60-63
    1.1 磷酸二酯酶  60-61
    1.2 PDE5 抑制剂  61
    1.3 他达那非(tadalafil)概况  61-62
    1.4 本部分研究目的和意义  62-63
  第二章研究背景  63-74
    2.1 引言  63
    2.2 文献背景  63-72
      2.2.1 Pictet-Spengler 反应研究概况  63-67
      2.2.2 他达那非合成进展  67-72
    2.3 合成路线的确定  72-74
  第三章实验结果与讨论  74-89
    3.1 冰醋酸中酸催化的D-色氨酸甲酯和胡椒醛的Pictet-Spengler 反应  74-75
    3.2 D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛的Pictet-Spengler 反应  75-80
    3.3 Tadalafil 和12a-epi-Tadalafil 的合成  80-82
    3.4 同位素氘标记的Tadalafil 和同位素氘标记的12a-epi-Tadalafil 的合成  82-84
    3.5 D-色氨酸甲酯盐酸盐和其它醛的Pictet-Spengler 反应  84-85
    3.6 D-色氨酸乙酯盐酸盐、D-色氨酸丙酯盐酸盐和胡椒醛的Pictet-Spengler 反应  85-89
  第四章实验部分  89-100
    4.1 仪器与试剂  89
    4.2 化合物的合成  89-100
  第五章本部分小结  100-101
第三部分抗艾滋病药齐多夫定和司他夫定的合成  101-145
  第一章研究背景  101-105
    1.1 艾滋病概述  101
    1.2 HIV 的结构和复制  101
    1.3 抗艾滋病药物及其研究进展  101-103
    1.4 本部分研究目的和意义  103-105
  第二章齐多夫定的合成  105-115
    2.1 齐多夫定的概况  105
    2.2 齐多夫定的药理和临床应用  105
    2.3 齐多夫定的研究背景  105-108
    2.4 合成路线的确定  108-109
    2.5 结果与讨论  109-111
    2.6 实验部分  111-115
      2.6.1 仪器与试剂  111
      2.6.2 AZT 的合成  111-115
  第三章司他夫定的合成  115-144
    3.1 司他夫定的概况  115
    3.2 司他夫定的药理作用及临床评价  115
    3.3 司他夫定的研究背景  115-124
    3.4 合成路线确定  124-127
    3.5 结果与讨论  127-136
    3.6 实验部分  136-144
      3.6.1 仪器与试剂  136
      3.6.2 合成路线一  136-137
      3.6.3 合成路线二  137-140
      3.6.4 合成路线三  140-144
  第四章本部分小结  144-145
参考文献  145-159
致谢  159-160
附录  160-167

莽草酸甲酯、5a-Carba-β-D-gulopyranose、他达那非和司他夫定的手性合成

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