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马来酸桂哌齐特的制备及其光致顺反异构研究

作　者: 刘华祥
导　师: 孟庆伟
学　校: 大连理工大学
专　业: 药物工程
关键词: 血管扩张药桂哌齐特柱前衍生感光异构制备
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

马来酸桂哌齐特(Cinepazide Maleate)属于哌嗪类钙离子拮抗剂,能高选择性地扩张脑血管、冠状动脉和周围血管,广泛用于治疗脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成和脑栓塞等疾病。本课题系统地研究了马来酸桂哌齐特的制备工艺及其光致顺反异构现象。本论文以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料,采用Knoevenagel法制备(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酸,(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酸经氯甲酸乙酯活化试剂活化后与N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪“一锅煮”法合成得到桂哌齐特游离碱,再与马来酸成盐后制得马来酸桂哌齐特,总收率59.7%,马来酸桂哌齐特HPLC含量≥99.7%。同时,四氢吡咯与氯乙酰氯酰胺化后得到氯乙酰吡咯啶,氯乙酰吡咯啶再在室温下和无水哌嗪N-烷基化反应制得N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪,利用溶解度差异法进行分离,收率76.2%,GC含量98.0%以上。建立了反相高效液相色谱法测定(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯含量的方法,以二乙胺做柱前衍生化试剂,色谱条件为:选用反相C18色谱柱、甲醇-水体积比70:30为流动相、检测波长306nm、柱温30℃、流速1.0mL/min、进样量10μL。在0.004～0.240 mg/mL范围内线性关系良好,相关系数(R~2)为0.9997,方法的检出限为2.0μg/L(S/N=3),重复性相对标准偏差(RSD)为1.8%(n=6),仪器精密度相对标准偏差(RSD)为0.3%(n=6),加标回收率为100.0%～103.1%。对马来酸桂哌齐特光致顺反异构进行研究发现,在所研究的浓度范围内,马来酸桂哌齐特溶液浓度越低,对光越敏感,反式异构体更容易转变成顺式异构体;波长高于马来酸桂哌齐特的最大紫外吸收波长310 nm的紫外光对顺反异构有显著的影响,而低于其最大波长或紫外光区外的光源对顺反异构影响不大;具有发色团结构的丙酮做溶剂可以抑制顺反转化;紫外吸收剂(如邻氨基苯甲酸)的最大紫外吸收波长大于马来酸桂哌齐特的最大紫外吸收波长时,添加该吸收剂后能够显著地抑制马来酸桂哌齐特的顺式转化,而且抑制率与添加量呈正比例关系;温度对马来酸桂哌齐特的顺式转化没有影响,因而,马来酸桂哌齐特原料药或者其注射剂可室温避光保存。另外,根据光致顺反异构的研究结果开发出了以紫外光照射法制备马来酸桂哌齐特顺式异构体的方法。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-10
引言  10-11
1 文献综述  11-24
  1.1 钙离子拮抗剂研究概述  11-12
  1.2 顺反异构化过程及其机理  12-16
    1.2.1 顺反异构简介  12
    1.2.2 光致顺反异构化  12-14
    1.2.3 热致顺反异构化  14-15
    1.2.4 催化顺反异构化  15-16
    1.2.5 顺反异构化研究中存在的问题  16
  1.3 马来酸桂哌齐特研究进展  16-24
    1.3.1 马来酸桂哌齐特简介  16-17
    1.3.2 马来酸桂哌齐特的药理作用  17
    1.3.3 马来酸桂哌齐特的药代动力学  17-18
    1.3.4 马来酸桂哌齐特的临床应用  18
    1.3.5 马来酸桂哌齐特的不良反应  18
    1.3.6 马来酸桂哌齐特的合成工艺研究  18-24
2 马来酸桂哌齐特的制备及结构表征  24-55
  2.1 氯乙酰基吡咯啶(1)的合成  25-28
    2.1.1 反应条件探讨  25-26
    2.1.2 结构分析与鉴定  26-28
  2.2 N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的合成(2)的合成  28-35
    2.2.1 1,4-双[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的合成  28-29
    2.2.2 N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的合成(A)  29-30
    2.2.3 N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的合成(B)  30-33
    2.2.4 结构分析与鉴定  33-35
  2.3 (E)3,4,5-三甲氧基肉桂酸(4)的合成  35-42
    2.3.1 Perkin反应合成  35-37
    2.3.2 Knoevenagel反应合成  37-41
    2.3.3 结构分析与鉴定  41-42
  2.4(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(5)的合成  42-44
    2.4.1 反应条件探讨  42-43
    2.4.2 结构分析与鉴定  43-44
  2.5 桂哌齐特游离碱(6)的合成  44-51
    2.5.1 酰氯缩合法常规合成  45-47
    2.5.2 羧基活化法"一锅煮"合成  47-49
    2.5.3 结构分析与鉴定  49-51
  2.6 马来酸桂哌齐特(8)的合成  51-55
    2.6.1 反应条件探讨  51-53
    2.6.2 结构分析与鉴定  53-55
3 (E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯含量的测定  55-63
  3.1 衍生反应及其条件的选择  55
  3.2 (E)N,N-二乙基-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺标准品的合成  55-57
    3.2.1 合成工艺路线  55-56
    3.2.2 结构分析与鉴定  56-57
  3.3 色谱分析条件的建立  57-60
    3.3.1 溶液配制  57
    3.3.2 检测波长的选择  57
    3.3.3 流动相的选择  57-58
    3.3.4 色谱分析条件的选定  58-60
  3.4 标准曲线的测定  60-61
  3.5 重复性实验  61-62
  3.6 仪器精密度实验  62
  3.7 回收率实验  62-63
4 桂哌齐特的光致顺反异构研究  63-79
  4.1 桂哌齐特光致顺反异构的紫外吸收光谱行为研究  63-67
  4.2 溶液浓度对桂哌齐特光致顺反异构的影响  67-69
  4.3 照射光源对桂哌齐特光致顺反异构的影响  69
  4.4 溶剂对桂哌齐特光致顺反异构的影响  69-70
  4.5 紫外吸收剂对光致顺反异构的影响  70-74
  4.6 不同避光保存条件(温度)的考察  74
  4.7 马来酸桂哌齐特顺式异构体的制备  74-79
    4.7.1 桂哌齐特游离碱顺式异构体的制备与结构表征  75-77
    4.7.2 马来酸桂哌齐特顺式异构体的制备与结构表征  77-79
5 实验部分  79-87
  5.1 实验仪器与药品  79-81
    5.1.1 实验仪器  79-80
    5.1.2 实验药品  80-81
  5.2 实验操作  81-87
    5.2.1 氯乙酰基吡咯啶的合成  81-82
    5.2.2 N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的合成(A)  82
    5.2.3 N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的合成(B)  82
    5.2.4 (E)3,4,5-三甲氧基肉桂酸的Perkin反应合成  82
    5.2.5 (E)3,4,5-三甲氧基肉桂酸的Knoevenagel反应合成  82-83
    5.2.6 (E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的合成  83
    5.2.7 (E)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的合成(A)  83
    5.2.8 (E)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的合成(B)  83-84
    5.2.9 马来酸桂哌齐特的合成  84
    5.2.10 1,4-双[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的合成  84
    5.2.11 (Z)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的合成  84
    5.2.12 (Z)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐的合成  84-85
    5.2.13 (E)-N,N-二乙基-3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺的合成  85
    5.2.14 (E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的含量测定方法  85
    5.2.15 马来酸桂哌齐特的高效液相色谱检测方法  85-86
    5.2.16 N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的含量测定方法  86-87
结论  87-88
参考文献  88-91
附录红外光谱图  91-93
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  93-94
致谢  94-95

马来酸桂哌齐特的制备及其光致顺反异构研究

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