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几种抗生素药物及中间体的合成研究

作　者: 张进
导　师: 石志强
学　校: 山东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 抗生素药物中间体氨噻肟酸 AE-活性酯头孢噻呋钠截短侧耳素盐酸沃尼妙林
分类号: TQ465
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

本文主要工作涉及药物中间体及几种药物的合成研究,主要包括以下内容:一、氨噻肟酸的合成研究设计了一种新的氨噻肟酸的合成方法,以乙酰乙酸乙酯为原料,经亚硝酸钠/冰醋酸亚硝化后,以溴素溴化,生成4-溴-2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯,再与硫脲弱碱性条件环合后经硫酸二甲酯对羟基进行甲基化,产物水解后使用盐酸酸化。经五步反应,以较高收率得到了高纯度的氨噻肟酸顺式异构体,本工艺最大的优点在于仅有一步反应需要HPLC跟踪,反应条件平和易控,产品纯度高,产品收率达到了40%。二、头孢噻呋钠的合成研究设计了一种新的头孢噻呋钠的合成方法,以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料,7-ACA与呋喃甲硫羟酸在弱碱性条件下发生硫代反应得到7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸,然后在三乙胺的存在下以AE-活性酯对7-ACA结构的的7位氨基进行酰化得到头孢噻呋,最后在同一反应器内经异辛酸钠转化为头孢噻呋钠,产率达到34%,该路线各步反应均作对传统路线有较大优化,尤其是路线最后一步产率较传统方法提高20%左右,利于规模化合成。三、盐酸沃尼妙林的合成研究盐酸沃尼妙林(Valnemulin Hydrochloride)是新一代截短侧耳(pleuromutilin)类半合成的动物专用抗生素,具有广谱、抗菌活性强、药动学特征优良、残留低、安全等特点。以截短侧耳素为原料,采用四步反应合成法,通过酯化,硫代、酰胺化、酸化成盐得到产物,收率均可达53%。该路线原料提取简单,流程合理,适合规模化合成。

全文目录

摘要  6-7
ABSTRACT  7-8
第一章前言  8-15
  1.1 概述  8-11
  1.2 论文研究主题  11-13
  参考文献  13-15
第二章氨噻肟酸的合成研究  15-37
  2.1 摘要  15
  2.2 引言  15-22
    2.2.1 课题研究背景  15-18
    2.2.2 合成研究现状  18-22
  2.3 试剂和仪器  22
    2.3.1 主要试剂及处理  22
    2.3.2 主要仪器及设备  22
  2.4 化合物的合成  22-25
    2.4.1 合成路线  22-23
    2.4.2 (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸（氨噻肟酸）的制备  23-25
  2.5 结果与讨论  25-33
    2.5.1 由乙酰乙酸乙酯（EAA）合成化合物5  25-27
    2.5.2 4-溴-2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯（化合物6）的合成  27-29
    2.5.3 (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺基乙酸乙酯（化合物7）的合成  29-31
    2.5.4 (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯（化合物8）的合成.  31-33
    2.5.5 (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸(化合物9) 的合成  33
  2.6 结论  33-34
  参考文献  34-37
第三章头孢噻呋钠的合成研究  37-56
  3.1 摘要  37
  3.2 引言  37-42
    3.2.1 课题研究背景  37-40
    3.2.2 合成研究现状  40-42
  3.3 试剂和仪器  42-43
    3.3.1 主要试剂及处理  42
    3.3.2 主要仪器及设备  42-43
  3.4 化合物的合成  43-45
    3.4.1 合成路线  43
    3.4.2 头孢噻呋钠的制备  43-45
  3.5 结果与讨论  45-52
    3.5.1 硫化氢气体的制备中盐酸浓度的影响  45
    3.5.2 水对硫氢化钠制备的影响  45-46
    3.5.3 水对呋喃甲硫羟酸制备的影响  46-47
    3.5.4 7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成  47-49
    3.5.5 AE-活性酯的合成  49-51
    3.5.6 头孢噻呋钠的合成  51-52
  3.6 结论  52-53
  参考文献  53-56
第四章盐酸沃尼妙林的合成研究  56-69
  4.1 摘要  56
  4.2 引言  56-61
    4.2.1 课题研究背景  56-60
    4.2.2 合成研究现状  60-61
  4.3 试剂和仪器  61-62
    4.3.1 主要试剂及处理  61
    4.3.2 主要仪器及设备  61-62
  4.4 化合物的合成  62-63
    4.4.1 截短侧耳素（化合物1）的提取  62
    4.4.2 对甲苯磺酸截短侧耳素酯(化合物2) 的合成  62-63
    4.4.3 1,1-二甲基-2-氨基乙巯基乙酸(3aS, 4R, 55, 65, 8R, 9R, 9aR, 10R )-八氢-5，8-二羟基-4, 6, 9, 10-甲基-6-乙烯基-3a, 9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯（化合物3）的合成  63
    4.4.4 (R) -2-(4-乙氧基-4-氧代-2-丁烯基)氨基-3-甲基丁酸钠（化合物4）的合成  63
    4.4.5 盐酸沃尼妙林（化合物5）的合成  63
  4.5 讨论  63-66
    4.5.1 截短侧耳素的提取  63-64
    4.5.2 化合物2 的合成  64-65
    4.5.3 化合物3 的合成  65
    4.5.4 化合物4 的合成  65
    4.5.5 化合物5 的合成  65-66
  4.6 结论  66-67
  参考文献  67-69
附图  69-78
作者在硕士期间申请的专利及发表的论文  78-79
致谢  79

几种抗生素药物及中间体的合成研究

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