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甘油骨架型抗肿瘤脂质前药药质体的研究

作　者: 杨纺
导　师: 金义光；杜丽娜
学　校: 河南大学
专　业: 药剂学
关键词: 齐多夫定 5-氟尿嘧啶脂质前药抗肿瘤
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 44次
引　用: 2次
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内容摘要

恶性肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病。然而,临床上常用的化疗药物大都不能有效传递至肿瘤且存在明显的剂量依赖性全身毒性,这大大限制了它们的临床应用。因此,需要开发新型的能将药物特异定向传递到肿瘤组织和细胞的药物传递系统。抗肿瘤靶向前药传递系统已经成为研究热点。磷脂酶A₂（PLA₂）在肿瘤组织高表达,有肿瘤特异性。PLA2能够水解甘油磷脂及其衍生物的sn-2位酯键。本文以水溶性核苷类似物抗肿瘤药物齐多夫定（AZT）和5-氟尿嘧啶（5-FU）为模型药物,将AZT和5-FU亲脂衍生化后得到PLA2敏感型甘油骨架型脂质前药（OFZPG）,制备其药质体,并考察其体内外行为的一般规律。具体研究包括:1.甘油骨架型脂质前药的合成及性质设计并合成了甘油骨架型脂质前药:1-十八烷基-2-氟尿嘧啶-N-乙酰-3-齐多夫定磷酰甘油（OFZPG）,并对其结构进行确证。考察了前药的临界胶束浓度,以及Langmuir单分子膜的性质。5-氟尿嘧啶和齐多夫定经衍生化后亲脂性大大增强;前药OFZPG分子的成膜性较好,具备一定的两亲性。2.甘油骨架型脂质前药药质体的制备及结构特点采用四氢呋喃（THF）注入法制备得到了高度分散、均匀稳定的OFZPG药质体。透射电子显微镜和激光粒度分析仪观察其形态、粒径和Zeta电位,药质体为类球形囊泡,平均粒径为75.2 nm,Zeta电位-30.4mV。3.甘油骨架型脂质前药药质体的物理稳定性考察加热、高压、离心沉降、室温长期放置等对OFZPG药质体稳定性的影响。结果显示加热、高压对药质体的结构形态无影响,但粒径有所减小,前药OFZPG的含量急剧下降;高速离心（≤10000rpm）药质体粒径无变化,粒子不易聚集,且含量无变化;室温放置1个月OFZPG药质体能保持稳定,浓度几乎无变化。4.甘油骨架型脂质前药药质体的化学稳定性以HPLC为含量测定方法,考察了OFZPG药质体在不同pH缓冲液、不同动物血浆、以及小鼠组织匀浆中的降解情况。结果表明:OFZPG在pH 2.0和pH 9.0的缓冲液中降解稍快,t1/2分别为38.5和36.5 h;pH 6.5和pH7.4环境下相对稳定,t1/2分别为693和231 h。而pH 6.5和pH 7.4的PLA₂溶液中,t_1/2分别为81.5和69.3 h。OFZPG药质体在不同种属动物血浆中的降解速率有所差异,其中在小鼠血浆中降解较快,t1/2分别为1.8 h;在人和犬血浆中降解缓慢,t1/2约为21.5 h和28.8 h。OFZPG药质体在小鼠肝组织匀浆中降解较快,t1/2为1.5h。5.OFZPG药质体在正常昆明小鼠体内的药代动力学和组织分布OFZPG药质体于正常昆明小鼠尾静脉注射给药后迅速从血液向各主要组织（肝、肺）分布,具有明显的单核巨噬细胞系统靶向性,分布t1/2为5.16 min;消除t1/2为105.13 min。6.甘油骨架型脂质前药药质体的体内外药效学体外初步药效学结果发现,甘油骨架型脂质前药药质体抑制三种人源结肠癌细胞（COLO205、HT-29、HCT-116）的能力优于阳性对照药5-FU,IC50分别为4.6、12.2、12.7μmol/L。结果表明,OFZPG前药可以有效的降解释放出原药,发挥肿瘤细胞抑制作用。建立昆明小鼠皮下H₂₂肝癌肿瘤模型,将自制的OFZPG药质体尾静脉给药,选用原料药5-FU、AZT和生理盐水组作为对照组,以体重、瘤重和肿瘤体积为评价指标。实验结果表明,高剂量组OFZPG药质体（15 mg/kg）有肿瘤抑制作用,给药第8天的平均抑瘤率为41.47%,其给药剂量不及5-FU阳性对照组（25mg/kg）的1/10（mol/mol）,但与5-FU阳性对照组（抑瘤率为59.91%）疗效相当。本文设计、筛选并制备得到了高度分散、均匀、稳定的OFZPG药质体,证明了它是由OFZPG分子和胆固醇分子在水中依靠疏水相互作用形成的纳米级有序结构,在一定条件下可以保持物理和化学稳定性。OFZPG药质体在昆明小鼠体内有明显的单核巨噬细胞系统靶向性。药效实验初步证明具有较好的肿瘤细胞毒性。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-11
缩写表  11-12
前言  12-18
第一章甘油骨架型抗肿瘤脂质前药的合成及性质  18-32
  第一节甘油骨架型脂质前药的合成  18-25
    1 材料与方法  18-20
    2 结果与讨论  20-25
  第二节甘油骨架型脂质前药的理化性质考察  25-30
    1 材料与方法  25
    2 结果与讨论  25-30
  本章小结  30-32
第二章甘油骨架型抗肿瘤脂质前药药质体的制备  32-46
  第一节甘油骨架型脂质前药药质体的制备  32-41
    1 材料与方法  32-34
    2 结果与讨论  34-40
    3 小结  40-41
  第二节甘油骨架型脂质前药药质体的结构及理化性质  41-45
    1 材料与方法  41
    2 结果与讨论  41-45
  本章小结  45-46
第三章甘油骨架型抗肿瘤脂质前药药质体的体内外分析方法  46-54
  第一节体外分析方法  46-48
    1 材料与方法  46-47
    2 结果与讨论  47-48
  第二节体内分析方法  48-52
    1 材料与方法  48-49
    2 结果与讨论  49-52
  本章小结  52-54
第四章甘油骨架型抗肿瘤脂质前药药质体的稳定性  54-62
  第一节甘油骨架型脂质前药药质体的物理稳定性  54-56
    1 材料与方法  54
    2 结果与讨论  54-56
  第二节甘油骨架型脂质前药药质体的化学稳定性  56-61
    1 材料与方法  56-57
    2 结果与讨论  57-61
  本章小结  61-62
第五章甘油骨架型抗肿瘤脂质前药药质体的药代动力学和组织分布  62-66
  1 材料与方法  62-63
  2 结果与讨论  63-65
  本章小结  65-66
第六章甘油骨架型抗肿瘤脂质前药药质体的药效学研究  66-74
  第一节甘油骨架型脂质前药药质体的体外药效学研究  66-68
    1 材料与方法  66-67
    2 结果与讨论  67-68
  第二节甘油骨架型脂质前药药质体的体内药效学研究  68-73
    1 材料与方法  68-69
    2 评价方法  69-70
    3 结果与讨论  70-73
  本章小结  73-74
全文总结  74-76
参考文献  76-80
致谢  80-81

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