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盐酸埃罗替尼的合成工艺研究

作　者: 孙海龙
导　师: 孙志忠
学　校: 黑龙江大学
专　业: 有机化学
关键词: 盐酸埃罗替尼抗肿瘤药物工艺优化
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

盐酸埃罗替尼是一种小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂,主要用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌二线或三线治疗和胰腺癌的治疗。本文以3, 4-二羟基苯甲酸乙酯为原料经过醚化、硝化、还原、关环、氯化、取代等六步反应合成盐酸埃罗替尼,通过对反应条件的改进,并对催化剂、溶剂、物料用量、反应温度等因素对反应的影响进行了单因素实验考察,同时还进行了多次试验验证,获得了盐酸埃罗替尼最佳合成工艺。其中醚化反应的最佳工艺条件为:3, 4-二羟基苯甲酸乙酯(1) : 2-氯乙基甲醚:碳酸钾的物质的量比为1 : 3.5 : 3,催化剂的用量为6%,以DMF为溶剂,反应时间为11 h,反应温度为95°C;硝化反应的最佳工艺条件为:3, 4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(2) :硫酸:硝酸的物质的量比为1 : 1.5 : 1.2,以二氯甲烷为溶剂,反应时间为4 h,反应温度为20°C;还原反应的最佳工艺条件为:常压下2-氨基-4, 5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(3) : 10% Pd/C的质量比为1 : 0.04,反应温度为30°C,反应时间为12 h;关环反应的最佳工艺条件为:2-氨基-4, 5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(4) :醋酸甲脒的摩尔比为1 : 1.1,反应时间为10 h,反应温度为80°C;氯化反应的最佳工艺条件为:6, 7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮(5) :氯化亚砜的摩尔比为1 : 5,反应时间为3 h,反应温度为40°C;取代反应的最佳工艺条件为:4-氯-6, 7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(6) : 3-氨基苯乙炔的摩尔比为1 : 1.05,反应时间为40 min,反应温度为82°C。经过对盐酸埃罗替尼合成工艺的改进和优化,产品的总收率为78.6%(文献49.3%),产品HPLC纯度99%以上。通过核磁共振氢谱等检测方法确定了盐酸埃罗替尼及其中间体的结构。经改进和优化后的工艺具有产品收率高、操作简单、成本低、环境友好、适合大规模生产的特点。

全文目录

中文摘要  3-4
Abstract  4-9
第1章绪论  9-28
  1.1 课题研究的目的和意义  9
  1.2 抗肿瘤药物发展概况  9-18
    1.2.1 细胞毒类药物  10-11
    1.2.2 内分泌治疗药物  11-12
    1.2.3 基因类治疗药物  12-13
    1.2.4 靶向抗肿瘤药物  13-17
    1.2.5 其它抗肿瘤药物  17-18
  1.3 小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂  18-20
  1.4 盐酸埃罗替尼概述  20-26
    1.4.1 盐酸埃罗替尼简介  20-21
    1.4.2 盐酸埃罗替尼的合成方法综述  21-26
  1.5 盐酸埃罗替尼合成路线的选择与确定  26-28
第2章盐酸埃罗替尼及中间体的合成方法  28-36
  2.1 化学试剂、仪器型号及测试条件  28-30
    2.1.1 化学试剂  28-29
    2.1.2 仪器型号及测试条件  29-30
  2.2 实验部分  30-35
    2.2.1 3-氨基苯乙炔的合成方法  30-32
    2.2.2 2-氯乙基甲醚的合成方法  32
    2.2.3 盐酸埃罗替尼的合成方法  32-35
  2.3 本章小结  35-36
第3章盐酸埃罗替尼及中间体的合成工艺  36-72
  3.1 3, 4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(2)的合成  36-43
    3.1.1 催化剂的影响  36-37
    3.1.2 催化剂用量的影响  37
    3.1.3 反应温度的影响  37-39
    3.1.5 碳酸钾用量的影响  39-40
    3.1.6 反应时间的影响  40
    3.1.7 溶剂的影响  40-41
    3.1.8 验证实验  41-42
    3.1.9 结构解析  42-43
  3.2 4, 5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(3)的合成  43-49
    3.2.1 硝酸用量的影响  43
    3.2.2 硫酸用量的影响  43-44
    3.2.3 反应时间的影响  44-45
    3.2.4 反应温度的影响  45-46
    3.2.5 溶剂的影响  46-47
    3.2.6 验证实验  47-48
    3.2.7 结构解析  48-49
  3.3 2-氨基-4, 5-二(2-甲氧基乙氧基)酸乙酯(4)的合成  49-53
    3.3.1 催化剂的用量的影响  49-50
    3.3.2 反应时间的影响  50
    3.3.3 反应温度的影响  50-51
    3.3.4 验证实验  51-52
    3.3.5 结构解析  52-53
  3.4 6, 7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮(5)的合成  53-57
    3.4.1 醋酸甲脒用量的影响  53-54
    3.4.2 反应时间的影响  54
    3.4.3 反应温度的影响  54-55
    3.4.4 关环试剂的影响  55-56
    3.4.5 验证实验  56
    3.4.7 结构解析  56-57
  3.5 4-氯-6, 7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(6)的合成  57-62
    3.5.1 反应时间的影响  58
    3.5.2 氯化亚砜用量的影响  58-59
    3.5.3 溶剂的影响  59-60
    3.5.4 氯化试剂的影响  60
    3.5.5 验证实验  60-61
    3.5.6 结构解析  61-62
  3.6 盐酸埃罗替尼(7)的合成  62-65
    3.6.1 反应温度的影响  62
    3.6.2 反应时间的影响  62-63
    3.6.3 3-氨基苯乙炔用量的影响  63-64
    3.6.4 验证实验  64
    3.6.5 结构解析  64-65
  3.7 成本核算  65-70
  3.8 本章小结  70-72
结论  72-73
参考文献  73-81
附录  81-91
致谢  91-92
攻读学位期间发表的学术论文  92

盐酸埃罗替尼的合成工艺研究

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