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齐多夫定脂质前药自组装体的研究

作　者: 邢磊
导　师: 陈洪轩；金义光；杜丽娜
学　校: 河南大学
专　业: 药剂学
关键词: 齐多夫定 自组装 脂质前药 靶向性 单核巨噬系统
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
下　载: 102次
引　用: 3次
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内容摘要


对于细胞内发挥疗效的药物来说,进入细胞内是很有必要的。水溶性药物经过亲脂衍生化能够提高对细胞膜的通透性;但脂溶性药物在体液中的传递又成为一个难题。为解决以上矛盾,本文以水溶性核苷类抗HIV药物齐多夫定(AZT)为模型药物,进行了自组装药物传递系统(Self-assembled drug delivery system, SADDS)的研究。即将AZT亲脂衍生化后制备其自组装体,并考察CPNZ自组装体体内外行为的一般规律。具体研究容包括:1.脂质前药的合成设计并合成了抗HIV药物齐多夫定的4个脂质前药,即十四醇基膦酰齐多夫定(TPZ)、十六醇基膦酰齐多夫定(HPZ)、十八醇基膦酰齐多夫定(OPZ)和胆固醇基膦酰齐多夫定(CPNZ)以及活性中间体齐多夫定单膦酸酯。2.脂质前药的理化性质溶解性主要由溶质分子与溶剂分子间的氢键作用和疏水相互作用决定。摇瓶法测得AZT在正辛醇/PBS(pH 7.4)体系中log P为0.0913, OPZ和CPNZ的实测logP值分别为0.552和0.928,前药的亲脂性明显增强;而OPZ和CPNZ的预测logP值分别为7.33和8.89,前药分子分布于油水界面,从而导致实测值小于预测值,即前药具有典型的两亲性。3.自组装体的制备及结构特点采用乙醇注入法制备得到了高度分散、浓度高且均匀稳定的胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体。通过微观手段观察,分析自组装体形成的自组装机理为:CPNZ分子在胆固醇基团的疏水相互作用和膦酰核苷基团的氢键作用下自发地排列成双分子层结构,近而弯曲形成球形囊泡;自组装体平均表观粒径100 nm,Zeta电位为-20.3mV。4.自组装体的物理稳定性常压加热和高温高压下自组装体均稍有沉淀,且前药的含量都急剧下降。高速离心(<10000rpm)基本不会改变自组装体的粒度。冷藏放置1个月浓度几乎没有变化。高浓度样品重新分散易。5.自组装体的化学稳定性以HPLC为含量测定方法,考察了不同pH缓冲液、不同动物血浆、以及家兔组织匀浆液对自组装体中CPNZ分子的水解情况。自组装体在强酸、强碱性缓冲液中很快水解成AZT,中性和弱酸性缓冲液中长时间保持稳定,t1/2在315 h以上;而在各动物血浆和家兔组织匀浆液中水解稍快,t1/2小于20 h。不同动物血浆中,CPNZ的水解速率没有显著差异。在家兔主要器官组织匀浆液中的稳定性有差异,肝脾中的t1/2小于2 h,肺中的t1/2约为10 h。6.自组装体在动物体内的药代动力学和组织分布胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体于家兔和大鼠静脉注射给药后迅速从血液向各主要组织(肝、脾、肺)分布,分布t1/2分别为4.37 min和4.22min;消除t1/2分别为48min和114min;有一定的长循环性。对巨噬系统,尤其是肝脾肺都有明显的靶向性。家兔给药0.5h后肝中的CPNZ量占给药剂量的50%以上,肝脾中CPNZ浓度远高于血浆和其它器官,其半衰期分别为21h和11h;大鼠给药0.5h后肝中的CPNZ量占给药剂量的42%以上,肝脾肺中CPNZ浓度也远高于血浆和其它器官,其半衰期分别为25h、15h和8h。且均具有靶组织内的缓释效应。HPLC测得家兔和大鼠体内CPNZ的降解产物AZT的浓度均很低。本文制备得到了高度分散、均匀、稳定的胆固醇基膦酰齐多夫定(CPNZ)自组装体,证明了它是由CPNZ分子在水中依靠疏水相互作用和氢键作用自组装成的纳米级有序结构;在家兔和大鼠体内有明显的巨噬细胞系统靶向性和靶组织内的缓释效应。

全文目录


缩写表  7-8
中文摘要  8-10
ABSTRACT  10-13
前言  13-17
第一章 膦酰基齐多夫定脂质前药的合成  17-42
  第一节 膦酰基齐多夫定脂肪链脂质前药的合成  17-33
    1 材料与方法  17-21
      1.1 材料与仪器  17-18
      1.2 合成路线  18-21
    2 结果与讨论  21-33
  第二节 膦酰基齐多夫定胆固醇脂质前药的合成  33-39
    1 材料与方法  33-34
      1.1 材料与仪器  33-34
      1.2 合成路线  34
    2 结果与讨论  34-39
  第三节 齐多夫定单膦酸酯的合成  39-41
    1 材料与方法  39-40
      1.1 材料与仪器  39-40
      1.2 合成路线  40
    2 结果与讨论  40-41
  本章小结  41-42
第二章 膦酰基齐多夫定脂质前药的物理化学性质  42-50
  1 材料与方法  42-44
    1.1 材料与仪器  42-43
    1.2 膦酰基齐多夫定脂质前药的紫外吸收  43
    1.3 膦酰基齐多夫定脂质前药的溶解度测定  43
    1.4 油/水分配系数的测定  43-44
  2 结果与讨论  44-49
    2.1 膦酰基齐多夫定脂质前药的紫外吸收特性  44-47
    2.2 膦酰基齐多夫定脂质前药的溶解特性  47
    2.3 油/水分配系数的测定  47-49
  本章小结  49-50
第三章 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的制备  50-67
  第一节 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的制备方法  50-60
    1 材料与方法  50-53
      1.1 试剂与仪器  50-51
      1.2 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的制备  51-52
      1.3 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的后处理  52-53
    2 结果与讨论  53-59
      2.1 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体制备方法的选择  53
      2.2 乙醇注入法制备胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体  53-58
      2.3 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的后处理  58-59
    3 小结  59-60
  第二节 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的结构及理化性质  60-66
    1 材料与方法  60-61
      1.1 试剂与仪器  60
      1.2 负染法透射电子显微镜（TEM）观察  60
      1.3 激光粒度分析  60-61
      1.4 Zeta 电位的测定  61
    2 结果与讨论  61-66
      2.1 透射电子显微镜呈像  61-63
      2.2 粒度分析  63-65
      2.3 Zeta 电位的测定  65
      2.4 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体形成的机制  65-66
  本章小结  66-67
第四章 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的体内外分析  67-90
  第一节 体外分析方法  67-76
    1 材料与方法  67-69
      1.1 材料与仪器  67
      1.2 紫外分光光度法  67-68
      1.3 HPLC 法  68-69
    2 结果与讨论  69-76
      2.1 紫外分光光度法  69-70
      2.2 HPLC 法  70-76
  第二节 体内分析方法  76-89
    1 材料与方法  76-77
      1.1 材料与仪器  76
      1.2 生物样品的处理  76-77
      1.3 HPLC 条件  77
    2 结果与讨论  77-89
      2.1 HPLC 条件  77-78
      2.2 动物血浆中的测定方法  78-82
      2.3 家兔组织匀浆中的测定方法  82-87
      2.4 大鼠组织匀浆中的测定方法  87-89
  本章小结  89-90
第五章 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的稳定性  90-103
  第一节 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的物理稳定性  90-93
    1 材料与方法  90-91
      1.1 材料与仪器  90
      1.2 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的凝胶柱分离  90-91
      1.3 离心对胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体沉降的影响  91
      1.4 长期放置稳定性  91
    2 结果与讨论  91-93
      2.1 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的凝胶柱分离  91-92
      2.2 离心对胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体沉降的影响  92-93
      2.3 长期放置稳定性  93
  第二节 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的化学稳定性  93-102
    1 材料与方法  93-95
      1.1 材料与仪器  93-94
      1.2 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体在缓冲液中的稳定性  94
      1.3 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体在动物血浆中的稳定性  94
      1.4 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体在家兔组织匀浆中的稳定性  94-95
    2 结果与讨论  95-102
      2.1 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体在缓冲液中的稳定性  95-98
      2.2 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体在动物血浆中的稳定性  98-100
      2.3 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体在家兔组织匀浆中的稳定性  100-102
  本章小结  102-103
第六章 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的药代动力学和组织分布  103-119
  第一节 自组装体的大鼠药动学和组织分布  103-111
    1 材料与方法  103-104
      1.1 材料与仪器  103-104
      1.2 药动学试验方案  104
      1.3 组织分布试验方案  104
    2 结果与讨论  104-111
      2.1 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的药代动力学  104-106
      2.2 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的组织分布  106-111
  第二节 自组装体的家兔药动学和组织分布  111-118
    1 材料与方法  111-112
      1.1 材料与仪器  111
      1.2 药动学试验方案  111
      1.3 组织分布试验方案  111-112
    2 结果与讨论  112-118
      2.1 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的药代动力学  112-113
      2.2 胆固醇基膦酰齐多夫定自组装体的组织分布  113-118
  本章小结  118-119
全文总结  119-122
参考文献  122-131
在读期间科研成果目录  131-132
致谢  132-133

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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