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他汀类药物中间体（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的不对称合成研究

作　者: 陈毛
导　师: 孙果宋；陈小鹏
学　校: 广西大学
专　业: 化学工程
关键词: (S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯 不对称合成 手性中间体 他汀类药物 钌催化配合物
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


羟基酯是一类具有光学活性的重要医药化工中间体,广泛应用于药物、食品、香料和农药等领域。4-氯-3-羟基丁酸乙酯是羟基酯的一种,它具有两种光学异构体：(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯((R)-CHBE)和(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯((S)-CHBE),二者均是药物合成中非常重要的手性中间体。前者可用于合成L-肉碱、阿伐他汀钙、大环内酯A、和(R)-γ-氨基-p-羟基丁酸,也能转化为2,5-环己二烯合成纤维和负霉素；后者可用于合成HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药、抗生素以及Slagenins B和C,还可以还原为p-1,4-二氢吡啶型钙离子通道阻断剂。因此,研究它的合成方法具有重要的理论意义和应用价值。4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)是合成(S)-CHBE的原料,为了获得高光学纯度的,在综合大量文献资料的基础上,筛选制备了高催化活性的金属有机钌催化配合物[RuCl(p-cymene)(R-BINAP)]Cl,并用IR、1H NMR和13C NMR等方法对其结构进行表征。利用该催化配合物对COBE进行不对称催化加氢反应研究,考察了反应时间、反应温度、氢气压力、催化剂单体与手性配体的质量比m(C1)/m(L)、底物与钌配合物的质量比m(S)/m(C)以及搅拌速度等因素对催化反应的影响。采用正交实验对反应条件进行优化,获得了COBE不对称催化加氢还原为(S)-CHBE的最佳反应条件为：反应时间为3h、反应温度为373.15 K、氢气压力为4.0 MPa、催化剂单体与手性配体的质量比为1/2.4、底物与钌配合物的质量比为9000/1、搅拌速度为500 r·min-1。在该条件下,COBE不对称催化加氢反应的转化率为100%,(S)-CHBE的比旋光度为[α]D20=-13.95。,并使用1H NMR、MS、IR等手段对最终产物进行结构确证。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
第一章 绪论  10-19
  1.1 前言  10-11
  1.2 手性化合物的制备方法  11-12
    1.2.1 手性源法  11
    1.2.2 拆分法  11-12
    1.2.3 不对称合成法  12
  1.3 金属有机化合物的应用  12-14
    1.3.1 在催化反应中的应用  13
    1.3.2 在光学材料中的应用  13-14
    1.3.3 在磁性材料中的应用  14
  1.4 4-氯乙酰乙酸乙酯简介  14-15
  1.5 4-氯-3-羟基丁酸乙酯研究进展  15-18
    1.5.1 4-氯-3-羟基丁酸乙酯的应用  15-16
    1.5.2 4-氯-3-羟基丁酸乙酯合成进展  16-18
  1.6 研究课题简介  18-19
    1.6.1 课题来源  18
    1.6.2 课题研究的意义和主要内容  18-19
第二章 实验部分  19-30
  2.1 主要的仪器设备和试剂药品  19-20
    2.1.1 主要的仪器设备  19
    2.1.2 主要的试剂药品  19-20
  2.2 实验方法  20-24
    2.2.1 钌催化配合物的制备  20-22
    2.2.2 (S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的不对称合成  22-24
  2.3 分析方法  24-27
    2.3.1 气相色谱条件的选择  25-26
    2.3.2 WZZ-1型自动指示旋光仪的使用  26-27
  2.4 单因素实验设汁  27-28
    2.4.1 手性催化配合物种类  27
    2.4.2 催化剂单体与手性配体的质量比  27
    2.4.3 底物与钌配合物的质量比  27
    2.4.4 反应温度  27
    2.4.5 氢气压力  27-28
    2.4.6 搅拌速度  28
    2.4.7 反应时间  28
  2.5 正交实验设计  28-30
第三章 结果与讨论  30-43
  3.1 结构表征结果  30-34
    3.1.1 钌催化配合物的结构表征  30
    3.1.2 产物的结构确证  30-34
  3.2 单因素实验研究  34-39
    3.2.1 手性催化配合物的影响  34-35
    3.2.2 催化剂单体与手性配体质量之比的影响  35-36
    3.2.3 底物与钉配合物质量之比的影响  36
    3.2.4 反应温度的影响  36-37
    3.2.5 氢气压力的影响  37-38
    3.2.6 搅拌速度的影响  38-39
    3.2.7 反应时间的影响  39
  3.3 正交实验研究  39-42
    3.3.1 正交实验结果与分析  39-41
    3.3.2 最优工艺条件的确定  41
    3.3.3 验证实验  41-42
  3.4 本章小结  42-43
第四章 结论与展望  43-45
  4.1 结论  43
  4.2 展望  43-45
参考文献  45-53
附录  53-56
致谢  56-57
攻读学位期间发表论文情况  57

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产
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