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洛尔及噁酮类药物手性中间体的甘露醇合成法研究
作 者: 李镇锋
导 师: 陈国术;卢泽楷
学 校: 广州大学
专 业: 有机化学
关键词: D-甘露醇 手性中间体 (S)-普萘洛尔 (R)-利奈唑胺
分类号: TQ463
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要
普萘洛尔、美托洛尔、利奈唑胺等药物中均含有(2S)-3-胺基-2-丙醇结构中心,如何获得其中的手性羟基是合成这些具有光学活性的药物过程中最主要的问题之一。D-甘露醇是一种己六醇,来源广泛,价格便宜,而且具有四个手性羟基,是性价比极高的手性源。将D-甘露醇的C3-C4氧化断裂,即可得到手性2-丙醇结构单元。本文以D-甘露醇为手性源,通过几步操作简单、设备要求不高的化学反应,制备出几个通用的洛尔类和噁酮类药物的手性中间体。1.洛尔类中间体的制备:在氯化锌催化法对D-甘露醇进行缩酮化保护中,经过条件的优化选择,其产量达到60%左右;在制备脂肪烃类的亚胺时,经过对反应条件的反复摸索,在避光无氧的条件下4A分子筛能促进(S)-甘油醛缩酮与胺类物质反应,高效地转化,从而得到一系列的亚胺;亚胺不经分离直接经还原、水解高产率地得到相应的(2S)-3-胺基-1,2-丙二醇衍生物。选取(2S)-3-异丙氨基-1,2-丙二醇成功制备了4-氨基-2,1,3-二氧硫戊环-S-氧化物。实验过程中虽没有找到原料的优良溶剂,但是选用二氯甲烷使原料以油状方式分散后与二氯亚砜反应,不但解决了原料溶解难的问题,而且简化了产物的分离的问题。本文还将制备得到的中间体应用到(S)-普萘洛尔和(S)-美托洛尔的合成中。2.噁酮类中间体的制备:首先用对甲苯磺酰氯选择性的使D-甘露醇1,6位上的羟基发生磺酸酯化作用,产物1,6-二对甲苯磺酸甘露醇酯与氰酸钾发生反应得到噁唑烷-2-酮衍生物,总收率约30%。
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全文目录
摘要 4-5 ABSTRACT 5-8 第一章 绪论 8-24 1.1 引言 8 1.2 高血压病现状及用药 8-11 1.2.1 利尿降压药 9 1.2.2 钙拮抗剂 9 1.2.3 血管紧张素转化酶抑制剂 9-10 1.2.4 血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂 10 1.2.5 α-受体阻滞剂 10 1.2.6 β-受体阻滞剂 10-11 1.3 金黄色葡萄球菌现状及用药 11-12 1.4 手性药物及制备方法 12-14 1.4.1 外消旋体的拆分制备手性药物 13 1.4.2 不对称合成制备手性药物 13-14 1.5 手性源合成法 14-15 1.6 文献综述 15-24 1.6.1 β-受体阻滞剂(S-普萘洛尔)的研究现状 15-20 1.6.2 R-利奈唑胺的研究现状 20-24 第二章 研究内容和选题意义 24-27 2.1 洛尔类药物手性中间体合成路线的确定 24-25 2.2 噁酮类药物手性中间体合成路线的确定 25-27 第三章 实验部分 27-37 3.1 实验仪器及药品 27-29 3.1.1 实验主要仪器 27-28 3.1.2 实验主要药品及溶剂 28-29 3.2 手性洛尔类药物中间体的制备 29-35 3.2.1 1,2;5,6-双异亚丙基-D-甘露醇的制备 29-30 3.2.2 (R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备 30 3.2.3 (S)-N-异丙基-4-(2,2-二甲基)-1,3-二氧戊环基甲亚胺的制备 30 3.2.4 (S)-N-异丙基-4-(2,2-二甲基)-1,3-二氧戊环基甲亚胺的还原 30-32 3.2.5 (S)-3-异丙氨基-1,2-丙二醇的制备 32-33 3.2.6 (S)-N-异丙基-4-氨基-2,1,3-二氧硫戊环-S-氧化物的制备 33-34 3.2.7 (S)-普萘洛尔的制备 34 3.2.8 (S)-美托洛尔的制备 34-35 3.3 手性噁酮类药物中间体的制备 35-37 3.3.1 1,6-二对甲苯磺酸甘露醇酯的制备 35-36 3.3.2 1,2-双-5’-噁唑烷-2’-酮基-1,2-乙二醇的制备 36-37 第四章 实验讨论 37-50 4.1 手性洛尔类药物中间体的制备实验及结果讨论 37-47 4.1.1 1,2;5,6-双异亚丙基-D-甘露醇的制备及结果讨论 37-39 4.1.2 (R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备 39-41 4.1.3 (S)-N-异丙基-4-(2,2-二甲基)-1,3-二氧戊环基亚甲亚胺的制备及还原 41-45 4.1.4 (25)-3-异丙氨基-1,2-丙二醇的制备实验结果与讨论 45-46 4.1.5 (S)-N-异丙基-4-氨基-2,1,3-二氧硫戊环-S-氧化物的制备 46-47 4.2 手性噁酮类药物中间体的制备实验及结果讨论 47-50 4.2.1 1,6-二对甲苯磺酸甘露醇酯的制备 47-48 4.2.2 1,2-双-5’-噁唑烷-2’-酮基-1,2-乙二醇 48-50 第五章 结论 50-52 5.1 工作总结 50-51 5.2 本论文的创新之处 51-52 参考文献 52-55
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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产
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