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CYP450抑制剂对大鼠TJ0711盐酸盐代谢的作用研究

作　者: 马一鸣
导　师: 斯陆勤
学　校: 华中科技大学
专　业: 药剂学
关键词: TJ0711盐酸盐 CYP450抑制剂 大鼠肝微粒体 药代动力学
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


TJ0711盐酸盐是我院自主合成,具有自主知识产权的全新化合物。前期药理试验显示它有良好的降压效果,具有选择性的α1/β1受体双重阻断作用,且对二者的阻断强度相近。目前正在进行临床前的药动学研究,前期的大鼠体内排泄研究表明,在灌胃给予TJ0711盐酸盐后,大鼠尿、粪便、胆汁样品中的原形药物较少,主要以代谢物的形式排出体外。因此,确定其主要代谢途径,将有助于认识个体代谢差异及预测药物相互作用。本文考察了CYP450各亚型抑制剂对TJ0711盐酸盐体外代谢及在大鼠体内药动学的影响,推测其在大鼠体内可能的代谢途径。在体外代谢研究中,首先测定了TJ0711盐酸盐I相代谢的酶动力学参数。采用大鼠肝微粒体体外孵育法,以体系中TJ0711盐酸盐的减少量作为代谢量,确定最适酶反应条件为孵育时间5 min,酶蛋白浓度为0.5 mg/mL,在该条件下测得的酶动力学参数分别为: Vmax=1.38μmol/(g﹒min),Km=11.42μmol/L,CLint=0.12 L/( g﹒min)。在此基础上,选取大鼠CYP450各亚型抑制剂:α-萘黄酮、氯丙嗪、地西泮、西咪替丁、奎宁、普罗帕酮、特非那定、二乙基二硫代氨基甲酸锌(DDC)、酮康唑,考察它们对TJ0711盐酸盐体外代谢的抑制作用。固定孵育体系中TJ0711盐酸盐浓度为4.0μg/mL,抑制剂浓度为50μmol/L,初步筛选它们对TJ0711盐酸盐在大鼠肝微粒体孵育体系中代谢的抑制作用。9种抑制剂中,α-萘黄酮、氯丙嗪、地西泮、普罗帕酮、DDC组的抑制率均小于22%,说明几乎没有抑制作用。西咪替丁、奎宁、特非那定和酮康唑的IC50值分别为110.79、44.15、21.77、65.11μmol/L。奎宁、特非那定和酮康唑Ki分别为30.74、17.15、54.94μmol/L,Ki′值分别为36.88、68.94、90.72μmol/L。三者的抑制机制均为竞争—非竞争性抑制。本文采用高效液相色谱-荧光法测定大鼠血浆样品中TJ0711盐酸盐的浓度,方法准确、特异性强,并研究了西咪替丁、奎宁和酮康唑对TJ0711盐酸盐在大鼠体内药动学的影响,3种抑制剂均采用单剂量腹腔注射给药方式。与阴性对照组相比,西咪替丁组的主要药动学参数均无显著性差异,说明西咪替丁对TJ0711盐酸盐在大鼠体内药动学的影响很小。奎宁组大鼠的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax均显著增加,CLz/F显著减小,酮康唑组大鼠的MRT0-t略有增加,Cmax、t1/2z显著增加,CLz/F显著减小。奎宁和酮康唑均抑制了大鼠体内TJ0711盐酸盐的代谢,提高了药物生物利用度。体内外试验结果表明,CYP1A1/2、CYP2A、CYP2B、CYP2C、CYP2E1几乎不参与TJ0711盐酸盐在大鼠肝微粒体中的I相代谢,CYP2D和CYP3A1/2是参与大鼠TJ0711盐酸盐代谢的P450酶。但是,参与代谢的是CYP2D和CYP3A1/2的何种亚型及各亚型的相对重要程度尚不能确定,还有待进一步研究。

全文目录


摘要  5-7
Abstract  7-9
前言  9-11
第一章 TJ0711 盐酸盐在大鼠肝微粒体中的体外代谢研究  11-24
  第一节 HPLC 法测定大鼠肝微粒体中TJ0711 盐酸盐的研究  11-18
    1 仪器与材料  11-12
    2 试验方法  12-14
    3 试验结果  14-17
    4 小结与讨论  17-18
  第二节 TJ0711 体外Ⅰ相代谢的酶动力学参数测定  18-24
    1 仪器与材料  18
    2 试验方法  18-19
    3 试验结果  19-21
    4 小结与讨论  21-24
第二章 CYP450 抑制剂对TJ0711 盐酸盐体外代谢的抑制作用研究  24-34
  1 仪器与材料  24-25
  2 实验方法  25-26
  3 试验结果  26-32
  4 小结与讨论  32-34
第三章 CYP450 酶抑制剂对TJ0711 盐酸盐药动学的影响  34-52
  第一节 大鼠血浆中TJ0711 盐酸盐分析方法的建立  34-44
    1 仪器与材料  34-35
    2 试验方法  35-36
    3 试验结果  36-42
    4 小结与讨论  42-44
  第二节 CYP450 抑制剂对大鼠体内TJ0711 盐酸盐药动学的影响  44-52
    1 仪器与材料  44
    2 试验方法  44-45
    3 试验结果  45-49
    4 小结与讨论  49-52
结论与展望  52-54
  1 全文工作小结  52
  2 创新性  52-53
  3 存在的问题及展望  53-54
参考文献  54-59
综述  59-80
  综述参考文献  73-80
致谢  80-81
附录：硕士在读期间发表论文  81

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学 > 实验药理学
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