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重酒石酸长春瑞滨脂质微球注射液的研究

作　者: 李红英
导　师: 唐星
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 重酒石酸长春瑞滨脂质微球包裹率药代动力学组织分布安全性
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

本文建立了NVB的正相HPLC色谱分析方法，采用CN色谱柱分离样品，灵敏度较高，空白辅料、表面活性剂等辅料无干扰，适用于NVB脂质微球的质量控制；其次对NVB的降解动力学进行了考察，NVB在3.54、5.55、6.8、7.4、8.27的磷酸缓冲盐中降解速度随着温度的升高而增加，且最稳定pH值降低；高温、光照实验结果表明，NVB在两种条件下都不稳定。由于NVB易溶于水，PKa为5.4，因此在处方因素及制备工艺的研究中，在确保NVB脂质微球稳定性的基本前提下，将提高脂质微球载药量及提高药物在油相／乳化层的包裹率作为筛选处方及制备工艺的主要评价指标。在此过程中，优化出了NVB加入方法、高压均质温度、压力及次数，卵磷脂的不同加入方法对脂质微球粒径及稳定性的影响，优化了油相中LCT与MCT的比例，乳化剂中卵磷脂、F68与吐温80的比例，并考察了pH值对脂质微球的影响。确定了NVB脂质微球的最终处方及制备工艺为：油相组成为注射用大豆油—MCT(2：8)，乳化剂总量为1.6％(卵磷脂—F68—Tween80=1.2：0.2：0.2)，油酸钠为0.1％，抗氧剂为0.32％(Vc—EDTA—L-半胱氨酸—亚硫酸钠=(0.05：0.02：0.05：0.2)；均质前不需要调节pH值，高压均质的温度为30-60℃，压力为90MPa，10次，灌封氮气，115℃灭菌30min。以上方法所制得三批脂质微球平均粒径约为173.2nm，NVB在油相及乳化剂层的总分布量为92％。与稀释剂混合后考察粒径经时变化的结果显示，本品以生理盐水和葡萄糖稀释后样品的粒径变化较小，以2倍量稀释时制剂在12h内的包裹率可保持在90％以上。稳定试验研究表明本品在25±2℃及6±2℃条件下放置6个月物理化学性质几乎没有改变。采用正相HPLC方法测定了大鼠尾静脉注射给药后血浆和各组织中不同时间点的重酒石酸长春瑞滨浓度。药物动力学实验结果表明，重酒石酸长春瑞滨脂质微球具有靶向性，血浆中的半衰期明显减小，应可以降低血液毒性；在所检测的组织中，在肝、肾和脾中浓度较高，肺中次之，心脏中较低，而在脑中几乎无分布。NVB脂质微球与NVB注射液相比较，在肺中及脾中的AUC比值分别为0.86和1.65，因此可以推测NVB脂质微球在治疗非小细胞肺癌的效果上与NVB注射液相似，而在治疗恶性淋巴瘤的效果上优于NVB注射液。重酒石酸长春瑞滨脂质微球安全性试验表明，重酒石酸长春瑞滨注射液组对新西兰白兔耳的血管刺激性表现为充血；而对肌肉的刺激性表现为中度充血；过敏性试验中，因为药物的胃肠刺激性过大，导致豚鼠厌食厌水、不主动饮食，分别于给药后4，6，9天死亡。而重酒石酸长春瑞滨脂质微球无血管刺激性，无肌肉刺激性及过敏性，也无动物死亡，故可判断，重酒石酸长春瑞滨脂质微球在临床上的使用安全性优于重酒石酸长春瑞滨注射液。

重酒石酸长春瑞滨脂质微球注射液的研究

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