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线粒体温和解偶联剂的发现及作用机制研究

作　者: 陈冬妹
导　师: 李佳
学　校: 华东师范大学
专　业: 生物医学
关键词: 线粒体膜电位高通量筛选温和解偶联剂
分类号: R341
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

线粒体是真核细胞中最重要的细胞器之一,除了为细胞提供能量,还参与细胞信号转导、分化与生长、凋亡等生命过程。许多疾病的发生与线粒体功能失常密切相关,包括神经退行性疾病、糖尿病、肥胖、肿瘤等。近年来,对线粒体功能的研究日益为研究人员所关注。因此,我们希望通过寻找靶向线粒体功能的温和调节剂而获得对糖脂代谢有改善作用的先导化合物。线粒体膜电位是线粒体功能的一个重要指针,我们建立L6肌细胞线粒体膜电位调节剂高通量筛选模型,对国家新药筛选中心小分子化合物库近4000样次化合物进行随机筛选,得到了一个低毒并且能够浓度依赖的降低线粒体膜电位的小分子化合物LGH00272。LGH00272可以比较温和地降低L6肌细胞的线粒体膜电位,并且温和的促进L6肌细胞、大鼠原代肝细胞和分离的大鼠肝脏线粒体耗氧,同时对细胞中ATP的合成无明显抑制,对乳酸的生成有轻微促进。进一步在代谢性细胞和整体动物水平上评价该化合物的药效表明：LGH00272能够促进L6肌细胞的葡萄糖吸收和脂肪酸氧化,降低HepG2肝癌细胞甘油三酯和胆固醇含量。在整体动物实验中,LGH00272长期给药能够使饮食诱导肥胖(diet induced obesity, DIO)小鼠的体重增长更加缓慢,并且对摄食没有影响。LGH00272还可以降低DIO小鼠血糖和胆固醇,腹腔注射葡萄糖耐量实验也进一步证明LGH00272能够提高DIO小鼠的糖耐受力。此外,LGH00272对糖异生也有明显抑制,不仅能够抑制大鼠原代肝细胞的糖输出,还能降低长期给药DIO小鼠肝脏中糖异生关键基因的表达水平。LGH00272还降低了肝脏和脂肪比重,同时降低脂合成及增加脂代谢相关基因的表达。综上所述,我们通过线粒体膜电位高通量筛选得到了一个温和的线粒体解偶联剂,该化合物在细胞水平和整体动物水平对糖脂代谢均有明显的改善功能,结果表明通过寻找温和的线粒体解偶联剂可以获得新颖的治疗代谢综合症的先导化合物,对进一步阐明线粒体和代谢综合症的关系起到积极的意义。

全文目录

摘要 6-7ABSTRACT 7-10第一章前言 10-27 1 线粒体结构 10-15 2 线粒体功能 15-19 3 线粒体抑制剂与解偶联剂 19-21 4 线粒体解偶联剂与疾病及其副作用 21-24 5 线粒体温和解偶联剂及其优势 24-27第二章基于线粒体膜电位的高通量筛选与温和解偶联剂LGH00272的发现 27-37 1 材料 27-28 2 方法 28-30 3 结果 30-34 4 讨论 34-37第三章线粒体温和解偶联剂LGH00272的作用机制研究 37-48 1 材料 37 2 方法 37-41 3 结果 41-44 4 讨论 44-48第四章线粒体温和解偶联剂LGH00272的药效学评价 48-63 1 材料 48-49 2 方法 49-51 3 结果 51-59 4 讨论 59-63结论 63-64附录 64-65缩略词表 65-67参考文献 67-78致谢 78

线粒体温和解偶联剂的发现及作用机制研究

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