表阿霉素-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒；研究影响其表阿霉素药物含量的因素水平；以粒径粒形,药物含量为指标,优化制备工艺；制备药物含量较高,同时包封表阿霉素(EPI)的纳米粒,为靶向治疗和治疗联合化学治疗奠定基础。方法：应用一步制" />

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表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒治疗移植性肝癌的实验研究

作　者: 王骋
导　师: 张阳德
学　校: 中南大学
专　业: 生物医学工程
关键词: 表阿霉素-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒均匀设计聚氰基丙烯酸正丁酯粒径肝靶向性表阿霉素小鼠高效液相色谱法移植性肝癌模型表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯靶向治疗肿瘤生长率生命延长率
分类号: R735.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的：制备聚氰基丙烯酸正丁酯的学位论文">表阿霉素-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒；研究影响其表阿霉素药物含量的因素水平；以粒径粒形,药物含量为指标,优化制备工艺；制备药物含量较高,同时包封表阿霉素(EPI)的纳米粒,为靶向治疗和治疗联合化学治疗奠定基础。方法：应用一步制备纳米粒,初选影响表阿霉素-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的药物含量的因素,在此上采用均匀设计,多因素分析各因素水平的相互作用,优化表阿霉素-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒制备工艺。通过改变体系的Zeta电位和加入离子对试剂,进一步提高纳米粒的EPI药物含量,同时采用二步法制备表阿霉素-聚氰基丙烯正丁酯纳米粒。分别以紫外分光光度法和荧光分光光度法测定表阿霉素的包封率,计算载药量。结果：1.影响表阿霉素-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒药物含量的因素有：表阿霉素用量、BCA单体用量体系PH值表面活性剂。2.建立了具有良好预报作用的多元性回归方程Y=19.456+0.113X1-1.66X2-6.121X3-0.839X4,F=0.888,R=0.686,R2=0.57,P=0.544.优化工艺后制备了粒径粒形好,表阿霉素药物含量高的聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。优化的处方为DOXl0.OBCAO.25ml,PH=2.5,1.5%Dextran7O.3.加入电解质改变体系的Zeta电位,硫酸钠组与对照组相比包封率和载药量增加(P<0.05),而NaCl,Na2CO3的影响不大(P<0.05)。加入Na2S04的4.0,8.0,12.0mg/ml三个剂量水平组包封率和载药量均较未加NaS04组增高(P<0.05),NaS04浓度为12.0g/ml时,表阿霉素药物含量进一步提高到ER=84.26+/-0.27,LD=3.57+/-0.01(P(0.05)。但当NaSO4达16.0mg/ml时药物含量反而较12.0mg/ml组降低(P＜0.05)。对应的Zeta电位亦有相同改变(P＜0.05)。Zeta电位的改变与表阿霉素—聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的包封率和载药量呈负相关(rER=0.9671,rLD=0.9125,P<O.05)加入离子试剂后表阿霉素药物含量亦进一步提高(P<0.05)。4.制备出了表阿霉素—聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。加入季胺盐CTAB后,而表阿霉素的包封率变化不大(P＞0.05),为82.17+/-0.22。结论：表阿霉素用量、a—氰基丙烯酸正丁酯单体用量、介质的PH值、表面活性剂的种类和量是影响聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒药物含量的重要因素,搅拌速度没有影响。经优化工艺制备的表阿霉素—聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒粒径、粒型好,药物含量高。优化的表阿霉素—聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒制备工艺为其进一步研究奠定了基础。改变纳米粒的Zeta电位和加入离子对试剂均可以有效提高表阿霉素—聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的药物含量。电解质NaSO4对表阿霉素—聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的药物含量的提高与纳米粒的Zeta电位改变密切相关。表阿霉素—聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备成功为靶向治疗和化学治疗的联合应用提供了一条新思路。目的观察不同粒径的表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(EPI-PBCA-NP)冻干粉及表阿霉素(EPI)水溶液经小鼠尾静脉给药后在小鼠体内的生物分布差异,研究不同粒径的EPI-PBCA-NP对正常肝脏的靶向性,筛选出肝靶向性最好的EPI-PBCA-NP。方法以a-氰基丙烯酸正丁酯为载体材料,采用乳化聚合法制备出径级范围为(22±6.2)nm、(48±9.2)nm、(101±20.3)nm、(143±23.5)nm、(194±28.4)nm的EPI-PBCA-NP。昆明种小鼠180只,随机分为6组(5个径级范围的EPI-PBCA-NP分5组,另设游离表阿霉素为对照组),每组各30只,经小鼠尾静脉按2mg/kg的剂量分别注射上述EPI-PBCA-NP冻干针剂或EPI水溶液。每组于给药后5,15,30min,1,5,12h各处死5只小鼠,分别提取肝、肾、脾、心脏、肺、血浆样品,以高效液相色谱法测定EPI的浓度。结果12h以内除外(22±6.2)nm组,各纳米粒组小鼠肝脏中的EPI浓度显著高于游离EPI组(p<0.05),而在心肌组织中未测到或EPI浓度显著低于游离EPI组(p<0.05),肾脏组织中高浓度EPI维持时间不长；(194±28.4)nm组在肺脏的EPI浓度显著高于(48±9.2)nm组(p<0.05)；(101±20.3)nm组小鼠肝脏中的EPI浓度显著高于其他各组(p<0.05)；其次为(143±23.5)nm组,(22±6.2)nm组的EPI浓度在肝、肾、心、脾、肺组织中均未测到。结论①一定粒径范围的EPI-PBCA-NP具有良好的肝靶向性,并具有缓慢释药的特点,降低了心脏等脏器的药物分布,是治疗肝癌较理想的给药系统。②100-150nm径级的EPI-PBCA-NP肝靶向性最强,这为制备聚氰基丙烯酸正丁酯纳米药物载体治疗肝癌提供了实验依据。目的：通过对移植肝癌模型大鼠肝动脉注射表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯,观察表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯对移植性肝癌的治疗效果。方法：建立大鼠移植性肝癌动物模型,并将肿瘤模型大鼠随机分为3组,每组10只。大鼠正中开腹,暴露肝脏,游标卡尺测定肿瘤的长短径；肝动脉插管固定；依次分组给药。1.肝动脉注射生理盐水(NS)组每只0.5mg/kg2.肝动脉注射游离的表阿霉素(EPI)组每只0.5mg/kg3.肝动脉注射表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(EPI-PBCA-NP)组(每只相当0.5mg/kg表阿霉素)各组动物肝动脉注药后生存超过一周者,记录生存天数。一周后再次开腹,测定并记录肿瘤的生长率、肿瘤的坏死范围及生命延长率。结果：治疗前各组间肿瘤体积无显著性差异(P>0.05),治疗后肝动脉注射NS组,平均生存期为12.7天；肝动脉注射游离表阿霉素(EPI)组,平均生存期18.7天；肝动脉注射EPI-PBCA-NP治疗组,平均生存期为32.5天。治疗后各组间肿瘤体积存在差异性(P<0.05),EPI组、EPI-PBCA-NP治疗组动物平均生存天数较NS组均显著延长(均为P<001)。病理切片见NS组瘤细胞增生活跃,核分裂相多见,瘤组织中心可见少量瘤细胞变性坏死,周边有不同程度假包膜形成。EPI组坏死以轻,中度为主,而HSA-NP组则坏死以中、重度为多数。EPI-PBCA-NP治疗组以重度坏死占其总数的一半,轻度坏死仅占少数。结论：肝动脉注射NS对移植肝癌大鼠的肿瘤生长率及生命延长率无明显的改善；肝动脉注射游离表阿霉素,可降低移植肝癌大鼠的肿瘤生长率及提高生命延长率(p<0.05)；肝动脉注射表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯组肿瘤生长率明显降低、生命延长率明显提高(p<0.01)；

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第一章表阿霉素—聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备和药物含量的研究  6-24
  中文摘要  6-8
  Abstract  8-11
  前言  11
  材料与方法  11-15
  结果  15-20
  讨论  20-21
  结论  21-22
  参考文献  22-24
第二章表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒粒径对肝靶向性的影响  24-49
  中文摘要  24-26
  Abstract  26-28
  前言  28-29
  材料与方法  29-34
  结果  34-44
  讨论  44-45
  结论  45-46
  参考文献  46-49
第三章表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯治疗大鼠移植性肝癌的实验研究  49-64
  中文摘要  49-51
  Abstract  51-54
  前言  54
  材料与方法  54-56
  结果  56-60
  讨论  60-61
  结论  61-62
  参考文献  62-64
综述  64-72
致谢  72

表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒治疗移植性肝癌的实验研究

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